重組人紐蘭格林ii期臨床試驗張健

1、重組人紐蘭格林II期臨床試驗張 健北京阜外心血管病醫(yī)院上海澤生科技開發(fā)有限公司,專家組成員——心臟病研究領(lǐng)域,Barry H. Greenberg 教授 美國心衰協(xié)會主席（2006～2008） 美國加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)教授重組人紐蘭格林美國臨床試驗指導(dǎo)委員會主席,Peter S. Macdonald 教授 澳大利亞新南威爾士大學(xué)教授悉尼St. Vincent’s醫(yī)院心肺移植中心主任重組人紐蘭格林

2、澳大利亞臨床Ⅱ期試驗的主要研究者,Kenneth R. Chien 教授 美國麻省總醫(yī)院心血管研究中心主任 參與公司R&D項目立項和決策,高潤霖 教授 中國工程院院士北京阜外心血管病醫(yī)院、心血管研究所心臟病學(xué)首席顧問重組人紐蘭格林中國臨床試驗的主要研究者,Charles Antzelevitch 教授 Masonic醫(yī)學(xué)研究中心主任 SUNY健康科學(xué)中心藥理學(xué)教授負責(zé)重組人紐蘭格林對心臟電生理作用機理研

3、究,心衰藥物治療現(xiàn)狀,澤生新藥是要從根本上解決心臟本身的機能問題,Neuregulin（NRG，紐蘭格林）,NRG對心肌細胞的保護作用,紐蘭格林抵抗阿霉素 對成體心肌細胞纖維結(jié)構(gòu)的破壞作用,D.B. Sawyer, etc al, Boston Medical Center and Swiss Federal Institute of Technology,Circulation. 2002:105:1551

4、-1554,正常,阿霉素,,阿霉素,阿霉素+紐蘭格林,**,100806040200,排列紊亂心肌 （%）,NRG信號通路與心衰發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性,重組人紐蘭格林的二級結(jié)構(gòu),,COOH,COOH,,,COOH,COOH,,COOH,,237,Recombinant human NRG-1 (rhNRG-1),EGF-like Domain, 61 residues,Bacteria production,COOH,,重組人紐蘭

5、格林的作用機理,研究表明，NRG-1/ErbB信號系統(tǒng)不僅參與心肌細胞和心臟胚胎發(fā)育的分化調(diào)控，而且與成體心臟功能、心衰的發(fā)生、發(fā)展乃至預(yù)后等病理過程密切相關(guān)rhNRG-1通過與心肌細胞表面ErbB4受體結(jié)合，介導(dǎo)ErbB2/ErbB4形成異源二聚體，激活下游MAPK、PI3K/AKT信號系統(tǒng)，一方面通過上調(diào)Cardiac-MLCK2（心肌肌球蛋白激酶）的mRNA表達，使MLC-2V（肌球蛋白輕鏈蛋白）磷酸化，加強心肌細胞之間的閏盤聯(lián)

6、結(jié)，改善心肌結(jié)構(gòu)；另一方面，通過下調(diào)心肌細胞磷酸酯酶（PP1）的表達，增強受磷蛋白（PLB）磷酸化水平，從而加速肌漿網(wǎng)對鈣離子的再攝取，改善心肌細胞的舒張性能rhNRG-1是直接作用于心肌細胞的藥物,重組人紐蘭格林的臨床研究,,II期臨床試驗基本信息,主要研究者：高潤霖院士 申辦者：上海澤生科技開發(fā)有限公司試驗組織、監(jiān)查、稽查：上海澤生科技開發(fā)有限公司數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析：泰格醫(yī)藥科技有限公司試驗起止時間：2006

7、年01月至2009年06月,試驗參加單位,試驗?zāi)康?、方案設(shè)計原則,試驗?zāi)康模禾剿鱮hNRG的有效性和安全性，為III期臨床試驗 提供依據(jù)；設(shè)計原則：隨機、雙盲、多中心、標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上的安慰劑 平行對照設(shè)計,,隨機：中心隨機； 多中心：全國27家具有藥物臨床研究資質(zhì)的三甲醫(yī)院 標(biāo)準(zhǔn)治療：接受利尿劑和ACEI或beta-blocker藥物治療 平行對照： 紐蘭格林 + 標(biāo)準(zhǔn)治療藥物

8、 安慰劑（紐蘭格林賦形劑）+ 標(biāo)準(zhǔn)治療藥物,兩個方案比較,人口學(xué)指標(biāo)、心衰病史、基礎(chǔ)病因及治療藥物 各劑量組受試者基線期人口學(xué)特征、基礎(chǔ)病因和治療藥物等基本情況均無明顯差異。,各劑量組受試者基線期特征及組間比較,主要有效結(jié)果,LVEF明顯提高：0.6 µg/kg 劑量組受試者30天、90天的LVEF值明顯提高， 較基線值的提高率分別為27.11?31.12%和3

9、1.99 ?44.93%；,,各劑量組受試者不同檢測時間點的LVEF變化組內(nèi)比較,# 用藥前后自身比較,LVEF變化率（% 與基線期比較）,安慰劑,,# 用藥前后自身比較,心臟縮小：0.6 µg/kg 劑量組受試者30天、90天的LVESV明顯縮小，LVEDV 也呈縮小趨勢,各劑量組受試者不同檢測時間點的LVESV及比較,LVESV變化率（% 與基線期比較）,,# 用藥前后自身比較,各劑量組受試者不同

10、檢測時間點的LVEDV及比較,LVEDV變化率（% 與基線期比較）,,Placebo 0.3 0.6 1.2 Placebo 0.3 0.6 1.2 (μg /kg/day ) 30day 90day,,,LVEDV變化值 (% 與基線期比較),P

11、lacebo 0.3μg/kg/d 0.6 μg/kg/d,ESV,,,-10 ml,,,-20 ml,,EDV,,Placebo 0.3μg/kg/d 0.6 μg/kg/d,對心臟重塑的逆轉(zhuǎn)作用可以持續(xù)至90天：相對于30天時的心功能改善，0.3、0.6 µg/kg 劑量組受試者90天的LVESV、LVEDV呈明顯縮小趨勢,LVESV/LVEDV變化值,100-10-20

12、-30,100-10-20-30,LVESV變化率（與30天比）,LVEDV變化率（與30天比）,次要有效結(jié)果：各劑量組受試者6WM、QOL、NYHA分級等較基線值均有一定 程度的改善，但各劑量組間未顯示統(tǒng)計學(xué)差異,各劑量組受試者不同檢測時間點的6分鐘步行距離（平均值±SD，米）,* 與用藥前比較差異有顯著性,NT-proBNP呈降低趨勢：盡管11天用藥組受試者的NT-proBNP水平

13、升高，但 停藥后第30天、90天的NT-proBNP水平低于基線值,各劑量組受試者不同檢測時間點的NT-proBNP（fmol/ml）,不良事件/反應(yīng)、重要不良事件發(fā)生率比較,不良反應(yīng)的發(fā)生率：與劑量明顯相關(guān)，高劑量的發(fā)生率明顯高于安慰劑、低、中劑量組； 不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)：胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹部不適、食欲降低等； 不良反應(yīng)的嚴重程度：大多發(fā)生在給藥的第1-5天內(nèi)，其臨床表現(xiàn)和嚴

14、重程度并不隨給藥時 間延長而加重，經(jīng)對癥處理后大多自行緩解；高劑量組受試者發(fā)生 的AE大多需藥物干預(yù)（嗎丁啉等）； 嚴重不良事件，非預(yù)期的不良事件/重要不良事件：沒有發(fā)生。,安全性結(jié)果,結(jié)論,一定劑量的紐蘭格林（0.6µg/kg/day）能有效提高心衰患者的心功能（LVEF），且有逆轉(zhuǎn)心臟重塑的作用趨勢； 高劑量紐蘭格林（ 1.2&

15、#181;g/kg/day）對心功能的改善作用不明顯 ； 不良事件的發(fā)生率與劑量相關(guān)；與藥物相關(guān)的不良事件主要為惡心、嘔吐、腹部不適等消化道反應(yīng)，無需特殊處理，大多可恢復(fù)正常； 心衰患者能耐受低于0.6µg/kg/day劑量的紐蘭格林。,安全性結(jié)果,不良事件：不良事件的發(fā)生率與劑量相關(guān)，高劑量組不良事件發(fā)生率顯著高于安慰劑和0.6 µg/kg/day劑量組（p=0.0000）； 不良事件的表現(xiàn)：,不良反應(yīng)的發(fā)生

16、率：與劑量明顯相關(guān)，高劑量組的發(fā)生率（56.7%）明顯高于安慰劑 （10.8%）和0.6µg/kg/day劑量組（34.9%）； 不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)：胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹部不適、食欲降低等，大多發(fā)生在 給藥的第1-5天內(nèi)，其臨床表現(xiàn)和嚴重程度并不隨給藥時間延長而 加重，經(jīng)對癥處理后

17、大多自行緩解；其中惡心、嘔吐的發(fā)生率均 與劑量、性別相關(guān)，女性受試者嘔吐的發(fā)生率（20%）遠高于男性 受試者（7.33%）； 不良反應(yīng)的嚴重程度：高劑量組受試者發(fā)生的AE大多需藥物干預(yù)（嗎丁啉等使用率達 44.8%）。,不良反應(yīng),不良事件/反應(yīng)、重要不良事件發(fā)生率比較,各劑量受試者發(fā)生S的SA

18、E及比較,嚴重不良事件（SAE） 發(fā)生率：共發(fā)生11起（3.73%），其中心衰加重死亡2例，死于心衰并發(fā)癥2例， 猝死5例，車禍死亡1例； 與劑量相關(guān)性：各劑量組SAE發(fā)生率無顯著差異；高劑量組SAE發(fā)生率沒 有增加； 非預(yù)期SAE：SAE種類與心衰臨床流行病學(xué)特點一致，沒有發(fā)生非預(yù)期SAE。,生命體征：血壓沒有明顯變化； ECG：EC

19、G各參數(shù)如PR、RR、QRS、QT/QTc均無規(guī)律性變化； 用藥過程中及停藥后，ECG未出現(xiàn)有臨床意義的變化，原有異常指標(biāo)并未有進行性加重，ST-T無明顯變化，沒有致心律失常、室性心動過速或室顫； 血常規(guī)、血生化：血常規(guī)、血生化尤其是心肌酶譜、肝、腎功能以及電解質(zhì)均無規(guī)律性變化。,其他安全性指標(biāo),中國和澳大利亞兩個獨立的臨床試驗，0.6 µg/kg紐蘭格林對LVEF的作用是一致的。中國和澳大利亞臨床試驗，

20、0.6µg/kg組均比1.2µg/kg組有更好的療效和更持久的作用。中國和澳大利亞臨床試驗，相同劑量條件下，澳大利亞受試者不良事件的發(fā)生率較低，表明藥物代謝在不同人種之間有差異。中國和澳大利亞臨床試驗，高劑量組（中國1.2µg/kg組，澳大利亞2.4µg/kg）的療效均不明顯，這與藥物的副作用（刺激副交感神經(jīng)）有關(guān)。,,中國Ⅱb試驗

21、 澳大利亞Ⅱa預(yù)實驗,澳大利亞和中國臨床試驗之間的相關(guān)性,LVEF相對變化率（%與基線相比）,LVEF相對變化率（%與基線相比）,討論,有效性,提高心功能，降低LVESV：206、207以及在澳大利亞開展的三個獨立試驗結(jié)果均顯示：0.6µg/kg劑量紐蘭格林能有效提高受試者的心功能，逆轉(zhuǎn)心臟的重塑過程，且能降低NT-proBNP的水平，表明紐蘭格林具有明確的藥理作用，并有可能有益于心衰患者的長期預(yù)后； 臨床癥

22、狀改善：盡管0.6µg/kg劑量組受試者的心功能明顯提高，但臨床癥狀相關(guān)指標(biāo)并沒有顯示出組間差異。這與ACEI臨床試驗觀察到的現(xiàn)象一致：即心功能的提高與臨床癥狀改善之間缺乏時間上的一致性，臨床癥狀的改善往往滯后于心功能的改善；加之評價臨床癥狀的方法存在很大的系統(tǒng)誤差，會影響總體效果評價； NT-proBNP升高和降低：研究發(fā)現(xiàn)，紐蘭格林能直接刺激離體培養(yǎng)的心肌細胞分泌BNP，故血漿NT-proBNP短暫升高并非是心室壁張力

23、增加所致；停藥后NT-proBNP水平降低與心功能改善和心臟重塑過程被抑制的結(jié)果相一致；,劑量效應(yīng)：盡管0.3µg/kg劑量組LVEF值提高不明顯，但從90天的數(shù)據(jù)可以看到抑制心臟重塑的作用趨勢； 1.2µg/kg劑量組受試者的心功能檢測值沒有明顯改善，這可能與較高劑量下副交感神經(jīng)系統(tǒng)激活有關(guān)：從不良事件的發(fā)生率、表現(xiàn)以及理論研究可以推測。,安全性,ECG：I期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，紐蘭格林能導(dǎo)致健康受試者ECG

24、 T波低平或倒置，但針對大多存在ECG異常的心衰患者，紐蘭格林并沒有改變ECG的特征，沒有加重或誘導(dǎo)T波改變，即沒有導(dǎo)致心律失常的征象； 胃腸道反應(yīng)：接受高劑量（1.2µg/kg）紐蘭格林的受試者胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較高，用嗎丁啉干預(yù)有效，表明與副交感神經(jīng)張力增高有關(guān)；對于心衰患者，迷走神經(jīng)張力增高，有助于患者的長期預(yù)后； 心臟毒性：盡管1.2µg/kg劑量組受試者心功能沒有改善趨勢，且不良反應(yīng)明顯，但ECG、

25、心肌酶譜、電解質(zhì)等均無明顯變化，即高劑量沒有明確的心臟毒性； 人種差異：澳大利亞受試者接受更高劑量（2.4µg/kg）的紐蘭格林，不良事件也主要表現(xiàn)為消化道反應(yīng)，但發(fā)生率遠低于中國受試者的發(fā)生率，表明藥物代謝可能有人種差異。,有效性：作為基于心肌細胞結(jié)構(gòu)改善的抗心衰藥物，rhNRG-1能有效提高心衰患者的心功能，逆轉(zhuǎn)心臟的重塑過程，有效降低NT-proBNP的水平,并有益于心衰患者的長期預(yù)后，降低再入院率；安全性：目前沒