臨床研究

1、臨 床 研 究,概 述,概念臨床研究/臨床試驗(yàn)（Clinical Trial):指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品/臨床干預(yù)措施的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品/臨床干預(yù)措施的作用、不良反應(yīng)/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品/臨床干預(yù)措施的療效與安全性。,第一節(jié) 臨床研究的特點(diǎn),1、研究對(duì)象的復(fù)雜性對(duì)象以病人居多，研究成果最終要用于人體、用于臨床；人具有生物性、社會(huì)性人體之間存在個(gè)體差異

2、人體試驗(yàn)注重安全性和倫理學(xué),,2、測(cè)量指標(biāo)的不穩(wěn)定性個(gè)體在生理、心理、社會(huì)和環(huán)境等諸多方面存在差異，并經(jīng)常變化，導(dǎo)致測(cè)量結(jié)果不穩(wěn)定，離散度大；與人的社會(huì)屬性相關(guān)的指標(biāo)，很難用儀器測(cè)量；主觀性較強(qiáng)的指標(biāo)（情感、性格、精神狀態(tài)等）測(cè)量結(jié)果穩(wěn)定性較差，受影響因素多,,3、臨床研究的特殊性一切臨床試驗(yàn)的目的都以病人的安全和健康為首要目的“我優(yōu)先考慮我病人的健康” ---《赫爾辛基宣言》必須設(shè)立對(duì)照組，并保證對(duì)照組患者與試驗(yàn)組患者享有

3、均等的利益（保證病人在應(yīng)有的治療和護(hù)理措施的前提下進(jìn)行對(duì)照；不能額外增加病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)）,第二節(jié) 臨床試驗(yàn)的分期,國際上關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)的分期：第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究第二期：療效的初步臨床研究 第三期：全面的療效評(píng)價(jià)第四期：銷售后的監(jiān)測(cè),I期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn),觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。解決藥物對(duì)人的安全問題。試驗(yàn)一般在志愿者身上進(jìn)行。但有時(shí)，如放射治療等

4、，則必需是在病人身上進(jìn)行。主要目的是確定單一劑量。通常采用藥物遞增試驗(yàn)：首先估計(jì)在達(dá)到病人不能接受的毒性前的最大劑量。這種劑量稱為最大耐受劑量（Maximum Tolerance dose-MTD）。開始劑量可由動(dòng)物試驗(yàn)所得數(shù)據(jù)推導(dǎo)，然后增加劑量以達(dá)到MTD。,II期：有效性和安全性的初步評(píng)價(jià),初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研

5、究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。第二期是小規(guī)模的探索性試驗(yàn)（很少超過100-200例/每藥），這一期試驗(yàn)需要對(duì)每一個(gè)病人進(jìn)行嚴(yán)密觀察。目的是篩選出有效藥物，排除無效或毒性過大的藥物，為第三期試驗(yàn)打基礎(chǔ)。,III期：全面的臨床療效評(píng)價(jià),進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。該期試驗(yàn)是擴(kuò)大的多中心臨床試

6、驗(yàn)，是最全面的嚴(yán)格的新藥臨床科學(xué)研究。有人把臨床試驗(yàn)作為第III期臨床試驗(yàn)的同義詞,IV期：上市后的監(jiān)測(cè),新藥上市后，由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。對(duì)于藥物使用的合理化具有積極作用。,第三節(jié) 臨床試驗(yàn)中的幾個(gè)關(guān)鍵問題**,一、醫(yī)學(xué)倫理基本原則（一）尊重原則包括對(duì)人的尊重和對(duì)生命尊嚴(yán)的尊重。1、應(yīng)當(dāng)把個(gè)人看做自主的

7、行動(dòng)者：凡涉及他本人的醫(yī)療和臨床研究，必須獲得他的知情同意，自愿參加。2、應(yīng)當(dāng)在臨床研究中做到保密和保護(hù)隱私，即保護(hù)受試者的身體隱蔽部分與私人的信息。,,（二）慈善原則包括不傷害義務(wù)。研究者在臨床研究中有義務(wù)使風(fēng)險(xiǎn)最小化，受益最大化。臨床研究者應(yīng)避免或減少實(shí)際的傷害和傷害的風(fēng)險(xiǎn)。Eg：安慰劑；安慰劑+常規(guī)治療,,（三）公正原則臨床研究中研究者對(duì)任何患者都應(yīng)一視同仁，不論他們的地位高低，或職業(yè)、人種的不同。研究者在臨床研究中

8、做到分配公正、回報(bào)公正、程序公正。,二、倫理委員會(huì)審批和知情同意,（一）倫理委員會(huì)對(duì)臨床研究方案的獨(dú)立審批臨床試驗(yàn)開始前，試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)意見后方能實(shí)施。在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方能執(zhí)行；試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會(huì)報(bào)告。,關(guān)于倫理委員會(huì)：,進(jìn)行研究的醫(yī)療中心成立獨(dú)立的倫理委員會(huì)（Ethics Committee）。倫理委員會(huì)應(yīng)有從事非醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)的工作者、

9、法律專家及來自其它單位的委員，至少由五人組成，并有不同性別的委員。倫理委員會(huì)的組成和工作應(yīng)相對(duì)獨(dú)立，不受任何參與試驗(yàn)者的影響。,,臨床試驗(yàn)必須遵守《赫爾辛基宣言-涉及人體對(duì)象醫(yī)學(xué)研究的道德原則》第18屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合大會(huì)（赫爾辛基，芬蘭，1964.6）采用 第52屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合大會(huì)，愛丁堡，蘇格蘭，2000.10 修改世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)起草的赫爾辛基宣言是道德原則的陳述，用于指導(dǎo)醫(yī)生和其他參與涉及人體對(duì)象醫(yī)學(xué)研究的人們。涉及人體

10、對(duì)象的醫(yī)學(xué)研究包括可辨認(rèn)的人體材料或數(shù)據(jù)。,（二）受試者簽署知情同意書,知情：臨床研究中研究者向可能的受試者告知一項(xiàng)研究的相關(guān)情況，這種知情應(yīng)當(dāng)是充分和完全的，為一個(gè)理性的人作出決定所必需的。同意：指可能的受試者在充分了解臨床研究的相關(guān)情況后，自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床研究。這種同意應(yīng)當(dāng)是在不受不正當(dāng)壓力下的自由同意。,,知情同意書：每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明，須有受試者的簽名、日期。臨床研究項(xiàng)目的性質(zhì)臨床研究的步驟

11、風(fēng)險(xiǎn)和可能的益處保密自愿參加臨床研究補(bǔ)償簽署知情同意書,三、臨床試驗(yàn)注冊(cè),臨床試驗(yàn)注冊(cè)：是指在公開的臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)登記，足以反映該試驗(yàn)進(jìn)展的重要研究和管理信息，并向公眾開放，以實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施的透明化。,背 景：,2004年9月，國際醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì)（ICMJE）召開關(guān)于臨床試驗(yàn)注冊(cè)的第1次正式會(huì)議并發(fā)表宣言，宣布從2005年7月1日起，ICMJE成員雜志只發(fā)表已在公共臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)注冊(cè)的臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告，對(duì)此前

12、已開始招募受試者的試驗(yàn)，延遲至2005年9月13日。,,2006年4月16-17日，48家醫(yī)（藥）學(xué)期刊的代表與中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（Chinese Clinical Trial Register,ChiCTR）、衛(wèi)生部中國循證醫(yī)學(xué)中心、Chinese Cochrane Centre、循證醫(yī)學(xué)教育部網(wǎng)上合作研究中心在第4屆亞太地區(qū)循證醫(yī)學(xué)研討會(huì)期間共同發(fā)起成都宣言：從2007年1月1日起，ChiCTRPC成員期刊根據(jù)各自情況分步實(shí)施優(yōu)先

13、發(fā)表、直到只發(fā)表具有全球唯一注冊(cè)號(hào)的臨床試驗(yàn)報(bào)告。,,WHO:“臨床試驗(yàn)注冊(cè)具有倫理和科學(xué)的意義。所有試驗(yàn)參與者都期望他們對(duì)生物醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)的貢獻(xiàn)能被用于改善全社會(huì)的醫(yī)療保健。公開正在進(jìn)行和已完成試驗(yàn)的信息符合試驗(yàn)參與者的道德責(zé)任，并可提高公眾對(duì)臨床研究的信任和信心。此外，臨床試驗(yàn)注冊(cè)不僅能確保追溯每個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，公開在研試驗(yàn)或試驗(yàn)結(jié)果信息還有助于減少不必要的重復(fù)研究?！?,http://www.chictr.org/cn/,,http

14、://www.clinicaltrials.gov/,第四節(jié) 臨床科研設(shè)計(jì)的基本原則**,臨床科研設(shè)計(jì)遵循3/4項(xiàng)原則：隨機(jī)化原則設(shè)立對(duì)照組原則盲法原則重復(fù)的原則,一、隨機(jī)化（Randomization）,（一）概念樣本是隨機(jī)抽取，總體的每一個(gè)觀察單位都有同等的機(jī)會(huì)被選入樣本中來，使樣本具有較好的代表性，使其誤差大小可以估計(jì)（這里的總體是符合根據(jù)假設(shè)規(guī)定的入選標(biāo)準(zhǔn)的有限總體）。受試對(duì)象被隨機(jī)分配，各處理組間均衡；受試對(duì)象

15、有同等的機(jī)會(huì)進(jìn)行分組，接受不同的試驗(yàn)順序/處理。,辨別：按性別隨機(jī)按就診順序隨機(jī)按生日隨機(jī),非隨機(jī)非隨機(jī)半隨機(jī),,,（二）隨機(jī)化的目的隨機(jī)化是統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)；通過隨機(jī)，均衡干擾因素的影響，使試驗(yàn)組和對(duì)照組具有可比性，控制試驗(yàn)誤差；避免主觀安排帶來的偏性；,,隨機(jī)≠隨便病人的選擇性：對(duì)醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物醫(yī)生的選擇性：對(duì)病人分組其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等后果：影響療效的判斷；由于不隨機(jī)，各組差異不符合

16、概率論和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，使統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果無效,（三）隨機(jī)化準(zhǔn)備病人的代表性：明確診斷納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)：征得醫(yī)師和病人同意隨機(jī)化在臨床試驗(yàn)中的一些要求：試驗(yàn)開始前應(yīng)準(zhǔn)備好隨機(jī)安排表隨機(jī)安排表應(yīng)可以重現(xiàn)必須嚴(yán)格遵照隨機(jī)安排表,（四）常用的隨機(jī)化方法,1、簡(jiǎn)單隨機(jī)法：可通過拋擲硬幣、抽簽、摸球、查隨機(jī)數(shù)字表或應(yīng)用操作計(jì)算器的隨機(jī)數(shù)字健來完成。當(dāng)試驗(yàn)涉及的例數(shù)較少時(shí)，也不無視為簡(jiǎn)單可行的方法，但因臨床試驗(yàn)的例數(shù)往往較多，使用這幾種

17、方法對(duì)研究對(duì)象分組，便顯得很不方便。,2、區(qū)組隨機(jī)：根據(jù)受試者進(jìn)入研究的時(shí)間先后順序，將其分成內(nèi)含相等例數(shù)的若干區(qū)組，而后，區(qū)組內(nèi)的受試者被隨機(jī)分配至不同組別。適合臨床研究中患者分散就診的特點(diǎn)。同一區(qū)組（block）中各組病人數(shù)相等區(qū)組大小（長(zhǎng)度）是處理數(shù)的倍數(shù),,,將２４名病人作區(qū)組隨機(jī)分配至甲、乙兩組。令每一區(qū)組內(nèi)含４名受試者，則有下列六種排列方式：①－－甲甲乙乙②－－甲乙甲乙③－－甲乙乙甲④－－乙乙甲甲⑤－－乙甲乙甲

18、⑥－－乙甲甲乙,優(yōu)點(diǎn)：,（1）有利于保持組間例數(shù)的均等；（2）有利于保持組間的可比性。若疾病的嚴(yán)重程度有明顯的時(shí)間性或季節(jié)性，則輕重病例進(jìn)入研究的時(shí)間可能相對(duì)集中。如用簡(jiǎn)單隨機(jī)化方法分組，在研究的最早階段，兩組例數(shù)相等的機(jī)會(huì)甚少，這樣有可能使重癥（或輕癥）病人較多地被分配至某一組別，造成組間輕、重病人的構(gòu)成不一樣。按區(qū)組隨機(jī)化分配病例時(shí)，有可能克服這一缺陷。這是由于同一區(qū)組的病例總是在相對(duì)集中的時(shí)間被納入研究，他們同屬于重癥或輕

19、癥，而任一區(qū)組的分配結(jié)束時(shí)，兩組例數(shù)又總是相等，因此，即使在研究過程的任一時(shí)點(diǎn)中止，組間輕、重病人的構(gòu)成總是十分接近。,3、分層隨機(jī)化分層目的：使某些對(duì)結(jié)果影響較重的因素在各組中盡可能相等分層因素選擇：疾病或并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素分層對(duì)疾病的預(yù)后有明顯影響的因素分層:eg:影響冠心病預(yù)后因素遵循最小化原則：將分層因素控制在最低限度，以免造成分層后隨機(jī)分組分散，組內(nèi)樣本含量過小 多中心臨床試驗(yàn)時(shí)，常以中心為分層因素進(jìn)行分層

20、隨機(jī),,疾病,輕 度,中 度,重 度,試驗(yàn)組,對(duì)照組,試驗(yàn)組,對(duì)照組,試驗(yàn)組,對(duì)照組,,例如，已知急性心肌梗塞的重要預(yù)后因素包括起病后至接受治療的時(shí)間、梗塞部位，是否有合并癥等。據(jù)此，可作如下分層： ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 發(fā)病到治療時(shí)間 梗塞部位 合并癥 ──────────────────── ≤24小時(shí) 前壁 否 ＞24小

21、時(shí) 非前壁 有 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━上述各層次進(jìn)行組合，可得２×２×２＝８層次,,在樣本含量較大（例如200以上）時(shí)，簡(jiǎn)單隨機(jī)化?？杀ＷC組間的可比性，顯然不需要進(jìn)行分層隨機(jī)分配；樣本太小，分層過多，則難以實(shí)施。研究對(duì)象在100－200之間，有２至３個(gè)重要影響因素，每個(gè)因素又有２－３個(gè)水平時(shí)，應(yīng)用分層隨機(jī)較恰當(dāng)。,（五）隨機(jī)的隱藏,隨機(jī)分組可有效避免選擇性偏

22、倚，但分組后由于研究者可以得知被研究對(duì)象屬于試驗(yàn)組或?qū)φ战M，從而干預(yù)對(duì)結(jié)果的測(cè)量和處理，容易出現(xiàn)測(cè)量性偏倚。隨機(jī)隱藏：將隨機(jī)分配方案對(duì)實(shí)施分配者在分組期間進(jìn)行隱藏的手段，即在隨機(jī)分配受試對(duì)象的過程中，受試者和選擇合格受試對(duì)象的研究者均不能預(yù)先知道分配方案。,,密封、不透光、按順序編碼的信封法,中央隨機(jī):是指在科學(xué)研究中為了實(shí)現(xiàn)盲法，排除人為或者其它未知因素對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生偏差影響而采用的一種有計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中央控制動(dòng)態(tài)區(qū)組隨機(jī)方法來實(shí)現(xiàn)的一

23、種科研設(shè)計(jì)方法。在國家級(jí)臨床課題和規(guī)范的藥物臨床試驗(yàn)中被普遍采納。,產(chǎn)生背景：,在實(shí)施跨地域多中心的臨床試驗(yàn)中, 由于存在地域差異, 各分中心在受試者招募、隨機(jī)入組和藥物消耗等方面進(jìn)度會(huì)不盡相同, 這樣可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)超期、藥物浪費(fèi)和藥物超過保質(zhì)期等問題。通過傳統(tǒng)的人工管理方式很難對(duì)這些問題進(jìn)行有效控制, 這就需要有一套工具來對(duì)整個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)一管理, 使各分中心信息能及時(shí)互通, 以便能在試驗(yàn)過程中對(duì)各類資源進(jìn)行適時(shí)調(diào)配, 優(yōu)化組合,

24、最終達(dá)到縮短臨床試驗(yàn)周期、提高臨床試驗(yàn)效率和節(jié)約藥物用量的目的。,,,二、設(shè)立對(duì)照（Control）,（一）概念指設(shè)立與試驗(yàn)組條件相同及診斷一致的一組對(duì)象，接受與試驗(yàn)組不一樣的干預(yù)措施（通常為已證實(shí)有效的藥物/治療手段或安慰劑），目的是和試驗(yàn)組的結(jié)果進(jìn)行對(duì)照性比較，以證實(shí)兩組（多組）間結(jié)果的差異及程度。,,（二）目的消除非試驗(yàn)因素的干擾和影響，避免偏倚和系統(tǒng)誤差，使結(jié)論更可靠，更有說服力。（三）必要性是比較的基礎(chǔ),說明假設(shè)是否正

25、確個(gè)體差異和影響因素不同疾病的自愈傾向,（四）對(duì)照組的常見類型,1、同期對(duì)照：在有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的前提下，試驗(yàn)組和對(duì)照組同期進(jìn)行研究，受試者從同一時(shí)間、同一地點(diǎn)選擇，且試驗(yàn)條件及觀察時(shí)限一致，試驗(yàn)結(jié)束后統(tǒng)一進(jìn)行療效判定和統(tǒng)計(jì)分析。在多中心試驗(yàn)中，每個(gè)中心都必須設(shè)立對(duì)照組，不能選用一個(gè)中心的患者作為試驗(yàn)組/對(duì)照組。,每個(gè)中心的醫(yī)療條件、技術(shù)設(shè)備和患者特點(diǎn)等并不完全相同，一個(gè)中心只能作為一個(gè)獨(dú)立的單位。,2、自身對(duì)照

26、：指同一組受試對(duì)象在身在試驗(yàn)的先后階段，分別接受兩種或兩種以上不同干預(yù)措施，最后比較不同干預(yù)的效果。一般在接受一種干預(yù)措施后，應(yīng)有一段時(shí)間的洗脫期方能接受另一種干預(yù)措施，以避免前一措施的后效應(yīng)。適用于慢性病的研究。,受試對(duì)象,A治療,第一階段,洗脫期,第二階段,B治療,,,,,,,,,3、配對(duì)對(duì)照：按配對(duì)因素，如年齡、性別、病情程度等將試驗(yàn)者和對(duì)照組的研究對(duì)象進(jìn)行配對(duì)，使兩組間的配對(duì)因素相同，以消除這些因素干擾組間的可比性，增強(qiáng)結(jié)果

27、的真實(shí)性。通常試驗(yàn)組與對(duì)照組以1:1或2:1配對(duì)，不宜超過4:1。,（五）對(duì)照措施的選擇,1、安慰劑對(duì)照（Placebo Control）安慰劑是不具有真正治療或致病效應(yīng)的制劑，用這種制劑與具有治療或致病效應(yīng)的試驗(yàn)措施進(jìn)行對(duì)照比較，即為安慰劑對(duì)照。常用于研究某一措施對(duì)相應(yīng)疾病的防治效果。安慰藥物與試驗(yàn)藥物的外觀、色澤、氣味、制劑、用法、用藥途徑要完全一致。,安慰劑的使用要符合倫理要求：,某種疾病目前尚無已知的有效治療方法；醫(yī)學(xué)

28、會(huì)一致認(rèn)為心理暗示是當(dāng)前已知對(duì)某病最有效的治療方法；患者使用常規(guī)治療存在不能忍受的不良反應(yīng)，則無特殊不適的安慰劑可能是選擇之一；已有證據(jù)表明正規(guī)治療無效或其危險(xiǎn)超出了預(yù)先的估計(jì)，從危險(xiǎn)/效應(yīng)比角度允許采用安慰劑對(duì)照。,2、有效對(duì)照（Effective Control）設(shè)置的對(duì)照組，其研究對(duì)象所接受的治療藥物是當(dāng)前臨床公認(rèn)的有效藥物，故也稱為“陽性對(duì)照”。Eg:選擇上市中藥作為對(duì)照藥，但實(shí)際很多中藥缺乏上市后正規(guī)的臨床多中心、隨機(jī)

29、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行的驗(yàn)證。按照EBM的觀點(diǎn)，就是目前尚無證據(jù)證明其確實(shí)安全、有效。,三、盲法（Blind）,（一）概念：臨床試驗(yàn)中，如果試驗(yàn)的研究者或受試者均不知道試驗(yàn)對(duì)象所在的組，接受的是試驗(yàn)措施還是對(duì)照措施，這種試驗(yàn)方法稱為盲法試驗(yàn)。（二）目的為了避免臨床試驗(yàn)中研究者和受試者的測(cè)量性偏倚和主觀偏見，保證實(shí)事求是報(bào)告結(jié)果。,（二）盲法的類別,1、單盲(single blind)指只有受試者不知道自己所在組別和

30、接受哪一種干預(yù)措施，而對(duì)研究者不設(shè)盲的方法。優(yōu)點(diǎn)：研究人員知情便于對(duì)有可預(yù)知的某種試驗(yàn)藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行早發(fā)現(xiàn)，早處理；單盲可以減少來自受試者的偏倚。缺點(diǎn)：不能避免來自研究者的測(cè)量性偏倚和主觀偏見。,單盲使用舉例：,針灸療法的療效比較手術(shù)療法和保守療法對(duì)某些疾病的療效評(píng)定生活習(xí)性（飲食、運(yùn)動(dòng)和吸煙等）對(duì)疾病的影響等中藥臨床試驗(yàn)，藥物制劑的顏色、氣味等不同 在這種情況下，應(yīng)采取措施使輔助檢查或?qū)嶒?yàn)室的研究人員仍然在不

31、了解研究對(duì)象分組的情況下檢測(cè)和分析結(jié)果，以提高對(duì)觀測(cè)指標(biāo)判斷的準(zhǔn)確性。,2、雙盲（double blind）指研究執(zhí)行者和受試的研究對(duì)象雙方都不知道具體分組情況，也不知道受試者接受的是哪種干預(yù)措施。常用于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中。雙盲試驗(yàn)大大減少了來自研究者和研究對(duì)象兩方面主觀因素所造成的偏倚。,雙盲設(shè)計(jì)的注意事項(xiàng)：,設(shè)計(jì)中應(yīng)有科學(xué)嚴(yán)密的管理執(zhí)行制度和可行的操作方法，對(duì)全部受試對(duì)象應(yīng)執(zhí)行嚴(yán)格規(guī)范化的觀察和認(rèn)真記錄，尤其是注意試驗(yàn)的藥物不良反應(yīng)

32、，嚴(yán)重者需“破盲”；如果試驗(yàn)制劑與對(duì)照制劑本身難以一致時(shí)，為保證“雙盲”應(yīng)采用“雙盲雙模擬法”。嚴(yán)格的監(jiān)督檢查制，定期檢查回報(bào)制，以保證試驗(yàn)質(zhì)量。,舉例：,試驗(yàn)組,對(duì)照組,,A藥模擬劑,B 藥,B藥模擬劑,A 藥,,+,+,舉例：,試驗(yàn)組,對(duì)照組,,氟桂利嗪,假穴針刺,安慰藥物,真穴針刺,,+,+,Efficacy of acupuncture for migraine prophylaxis: A single-blinded

33、,double-dummy, randomized controlled trial. Pain,2011.,無先兆偏頭痛患者140例,3、三盲（triple blind）指在“雙盲”試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，加上試驗(yàn)的數(shù)據(jù)處理和資料統(tǒng)計(jì)分析及其評(píng)價(jià)的“一盲”。大型的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，全部的試驗(yàn)數(shù)據(jù)及其分析處理往往交由第三方承擔(dān)，是獨(dú)立于臨床試驗(yàn)執(zhí)行組織之外的，他們僅限于知道不同的組別資料，不知道具體的干預(yù)措施。,三盲實(shí)施下的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

34、，能保證實(shí)事求是地反映出真實(shí)的結(jié)果。如果系“單盲”臨床試驗(yàn)，甚至“雙盲”臨床試驗(yàn)執(zhí)行不嚴(yán)格，第一手觀測(cè)資料或數(shù)據(jù)就存在測(cè)量性偏倚，那么“盲法資料分析和統(tǒng)計(jì)”其價(jià)值也就不大了。,,雙盲病人臨床觀察者和評(píng)定者三盲病人臨床觀察者和評(píng)定者統(tǒng)計(jì)分析師,四、重復(fù)（Replication）,重復(fù)：即要求研究樣本對(duì)于相應(yīng)的總體具有代表性，它包含研究樣本應(yīng)具有與相應(yīng)總體的同質(zhì)性和足夠的樣本含量的兩個(gè)條件。這是為了保證從研究樣本所獲取的信息

35、、研究結(jié)論能外推及具有同一性質(zhì)的別的病人。,1、研究對(duì)象的同質(zhì)性：,臨床研究中，選取什么性質(zhì)的樣本，代表什么性質(zhì)的總體，是由研究目的所規(guī)定的。不同的研究目的要求納入不同范圍、性質(zhì)、特征的研究對(duì)象。而同一的研究目的，則要求納入具有相同范圍、性質(zhì)、特征的研究對(duì)象，這也稱研究對(duì)象的“均一性”。從研究樣本所得到的結(jié)論只能推及于與樣本具有相同范圍、性質(zhì)、特征的人群。,2、足夠的樣本量,由于臨床醫(yī)學(xué)的研究對(duì)象是人，生物學(xué)的差異是普遍地存在著，并

36、且無法以人為的方法加以控制和避免。即使是同一疾病，不同個(gè)體的差異也常常異常明顯，表現(xiàn)為不同的臨床過程、類型和預(yù)后。如果僅僅從少數(shù)或極有限的研究對(duì)象獲取關(guān)于疾病病因、臨床過程、診治效能的信息，并據(jù)此推導(dǎo)結(jié)論，顯然是片面、不完整的，有時(shí)甚至可能是錯(cuò)誤的。臨床研究結(jié)論只有建立在足夠的樣本含量基礎(chǔ)之上，才有可能盡量減少偏倚和控制或識(shí)別機(jī)遇的影響。,（一）實(shí)施重復(fù)原則的常用措施,1、嚴(yán)格按照研究目的規(guī)定研究對(duì)象的性質(zhì)與范圍 （1）診斷標(biāo)準(zhǔn)

37、：指能夠正確診斷一個(gè)疾病或證候的現(xiàn)行公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。其來源有：國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)：如世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)；美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)關(guān)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；國內(nèi)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)：包括政府主管部門，全國性學(xué)術(shù)組織制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)；地方性學(xué)術(shù)組織制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。,（2）納入標(biāo)準(zhǔn)（Inclusive Criteria）：指合格受試者所應(yīng)具備的條件。在一項(xiàng)具體研究中，被納入研究的對(duì)象，除應(yīng)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)外，研究者還必須根據(jù)具體的研究目的及

38、實(shí)施的可行性，對(duì)納入研究的對(duì)象的其它條件同時(shí)作出規(guī)定。一般包括：對(duì)于病情、病型、病期、病程的規(guī)定；對(duì)年齡、性別、婚姻狀況的規(guī)定；對(duì)職業(yè)、居住地、個(gè)人嗜好狀況等的規(guī)定。,（3）排除標(biāo)準(zhǔn)（Exclusive Criteria）：指不應(yīng)該被納入研究的條件。其目的在于排除其它情況對(duì)于研究結(jié)論的影響。不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)者。雖符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有下列情況之一者：ａ.同時(shí)患有其它病、證或合并癥者；ｂ.已接受有關(guān)治療，可能影響對(duì)效應(yīng)指

39、標(biāo)觀測(cè)者；ｃ.伴有影響效應(yīng)指標(biāo)觀測(cè)、判斷的其它生理或病理狀況，如月經(jīng)周期；心、肝、腎損害，影響藥物體內(nèi)代謝者；,,ｄ.某些特征人群如被納入研究則有悖于醫(yī)療道德者，如孕婦、嬰幼兒、未成年人、高齡患者、過敏體質(zhì)、病情危篤或疾病的晚期患者；ｅ.不合作者，如不愿意接受研究措施或因患有精神病未能合作者；ｆ.其它：如住地過遠(yuǎn)，未能隨訪者。,,2、保證臨床研究足夠的樣本含量（Sample Size）一項(xiàng)臨床研究，樣本含量應(yīng)該多大才能使樣本對(duì)總

40、體具有代表性，這是一個(gè)極為復(fù)雜的問題，通常需要根據(jù)研究目的、設(shè)計(jì)類型、專業(yè)要求和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求而確定。,一般來說，隨機(jī)對(duì)照平行試驗(yàn)所需的樣本含量與下列因素有關(guān)： ① 樣本中所包含的個(gè)體的差異程度：個(gè)體之間的差異越大，所需觀察的病例數(shù)越多；反之，若個(gè)體之間差異較小，則所需觀察之例數(shù)較少。例如，對(duì)于某病的研究，若包含了病情程度不一的輕、中、重型病例，則對(duì)比于僅觀察其中單一的某一型所需的病例數(shù)要多。,,②組間效應(yīng)差異的程度：組間效應(yīng)差異越大，

41、所需觀察病例數(shù)越少；反之，則所需觀察病例數(shù)較多。預(yù)期兩組有效率差異為40％時(shí)較20％時(shí)所需的病例數(shù)為少。但不能為了減少觀察病例數(shù)，不切合實(shí)際地過高估計(jì)試用藥物的預(yù)期療效，因?yàn)檫@樣無法獲得有意義的陽性結(jié)果。,,③ 統(tǒng)計(jì)資料的性質(zhì)：以計(jì)數(shù)資料或等級(jí)資料作組間效應(yīng)比較時(shí)，所需的樣本含量較以計(jì)量資料作比較時(shí)要大。,,④ 統(tǒng)計(jì)推斷的嚴(yán)格程度：即以顯著性檢驗(yàn)為基礎(chǔ)所進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)推斷所得出的結(jié)論與真實(shí)情況相符合的程度。Ⅰ型錯(cuò)誤：Ⅰ型錯(cuò)誤的概率用α表

42、示，故又稱α錯(cuò)誤。在這里，Ⅰ型錯(cuò)誤指的是，組間差異實(shí)際上是不存在，統(tǒng)計(jì)推斷的結(jié)果，卻錯(cuò)誤地承認(rèn)組間差異的存在，又稱假陽性。 P值越小，所需樣本含量越大。,,Ⅱ型錯(cuò)誤:也稱β錯(cuò)誤；當(dāng)組間的差異確實(shí)是存在時(shí)，統(tǒng)計(jì)推斷卻不承認(rèn)該差異的存在，故也稱假陰性。 β值越小，則所需的樣本含量越大。根據(jù)實(shí)際情況，通常規(guī)定β≤0.10，必要時(shí)可取β＝0.2。,,把握度（Power）：或稱檢驗(yàn)效能。當(dāng)組間確實(shí)存在差異時(shí)，按所規(guī)定的α水平

43、，能發(fā)現(xiàn)組間差異的能力。把握度與Ⅱ型錯(cuò)誤互補(bǔ)，兩者的概率之和為１。若β＝0.10，則把握度＝1- β =1－0.10＝0.90，表示若組間確有差別時(shí)，通過100次的試驗(yàn)，有90次能得出組間有差別的結(jié)論。 把握度越高，則其所需樣本含量越大。,第五節(jié) 臨床研究常用的設(shè)計(jì)方案**,一、幾個(gè)常用的概念1、一級(jí)設(shè)計(jì)方案：前瞻性隨機(jī)設(shè)計(jì)方案，具有對(duì)照。研究者可主動(dòng)控制試驗(yàn)干預(yù)措施和可能影響研究結(jié)果的有關(guān)因素，論證強(qiáng)度佳。包括：隨機(jī)對(duì)照

44、試驗(yàn)、半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、組群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、交叉試驗(yàn)、單個(gè)體的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。以上試驗(yàn)雖歸為一級(jí)，但彼此間的論證強(qiáng)度有差異。,2、二級(jí)設(shè)計(jì)方案前瞻性設(shè)計(jì)，有對(duì)照組，且研究者不能主動(dòng)控制試驗(yàn)干預(yù)措施，亦不能有效地控制若干偏倚因素對(duì)研究觀測(cè)結(jié)果的影響。包括：隊(duì)列研究設(shè)計(jì)、前-后對(duì)照試驗(yàn),3、三級(jí)設(shè)計(jì)方案多設(shè)有對(duì)照，研究者不可能主動(dòng)控制試驗(yàn)干預(yù)措施或影響因-果效應(yīng)的因素。包括：橫斷面研究、病例-對(duì)照研究、非傳統(tǒng)的病例-對(duì)照研究以及非隨機(jī)同

45、期對(duì)照試驗(yàn)。,4、四級(jí)研究方案為敘述性研究，非嚴(yán)格科研設(shè)計(jì)的產(chǎn)物，以觀察的描述性經(jīng)驗(yàn)或評(píng)述為主。包括：臨床系列病例分析、個(gè)案總結(jié)、專家評(píng)述等。,二、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),（一）概述隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial,RCT）：采用隨機(jī)分配的方法，將符合試驗(yàn)要求的研究對(duì)象分別分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，使非隨機(jī)因素在組間盡可能得到平衡，然后分別接受相應(yīng)的試驗(yàn)措施，在相同的環(huán)境或條件下，同期進(jìn)行試驗(yàn)研究及觀察試驗(yàn)反

46、應(yīng)，并盡量采用客觀的判效指標(biāo)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行測(cè)量和評(píng)價(jià)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。RCT被公認(rèn)為臨床治療性試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)方法。,（二）應(yīng)用范圍,1、最主要用于臨床治療性或預(yù)防性研究，借以探討某一種干預(yù)措施與傳統(tǒng)的治療或安慰劑比較，是否可以提高對(duì)疾病治療和預(yù)防的效果，為正確的治療決策提供科學(xué)依據(jù)。2、在特定的條件下，RCT也可以用于病因?qū)W因果效應(yīng)研究。應(yīng)用的前提是：擬研究的可能致病因素，對(duì)人體尚無確切的危險(xiǎn)性證據(jù)，但又不能排除與疾病的發(fā)生有關(guān)。,3、R

47、CT用于非臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)工程。如教學(xué)中、人才培養(yǎng)中4、藥物不良反應(yīng)的證實(shí)：有關(guān)RCT的研究結(jié)果中，呈現(xiàn)出的某種藥物不良反應(yīng)或嚴(yán)重后果，其證據(jù)當(dāng)屬可靠的因果效應(yīng)，對(duì)指導(dǎo)臨床實(shí)踐的決策十分重要。,（三）試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式,（四）RCT的特點(diǎn),1、可排除研究對(duì)象分組時(shí)選擇性偏倚的干擾隨機(jī)分組避免選擇性偏倚的干擾2、增強(qiáng)研究結(jié)果的可比性制定合適的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)分組有助于維持組間的可比性,3、試驗(yàn)對(duì)象的特點(diǎn)（1）用于治療性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的

48、對(duì)象，一定需要進(jìn)行治療，否則對(duì)患者的健康不利；對(duì)自限性疾病，不需特殊治療且較短期間就可以痊愈者，顯然就不適宜選為重要的治療試驗(yàn)研究，否則可能出現(xiàn)與治療無關(guān)的假陽性反應(yīng)（治愈可能與治療無關(guān)）等待治療組,（2）對(duì)于病因或危險(xiǎn)因素致病效應(yīng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的觀察對(duì)象，在試驗(yàn)開始前，肯定不應(yīng)患有被該病因或危險(xiǎn)因素所致的相關(guān)疾病；否則可引起假陽性；（3）RCT的研究對(duì)象應(yīng)具有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及與其設(shè)計(jì)要求的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，以確定地定位被研究的

49、對(duì)象；,,（4）根據(jù)課題研究的試驗(yàn)組和對(duì)照組療效顯著差異最低水平的科學(xué)假設(shè)，以及允許的1型錯(cuò)誤和2型錯(cuò)誤，估算相應(yīng)的最低需要的樣本量；（5）具有醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn),,4、試驗(yàn)的同步性，條件的一致性同期對(duì)照5、試驗(yàn)期間的一致性試驗(yàn)組與對(duì)照組觀察時(shí)間應(yīng)一致6、研究結(jié)果于試驗(yàn)結(jié)束時(shí)方可獲得7、增強(qiáng)研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析效能注意臨床價(jià)值的量化檢驗(yàn),,缺點(diǎn)：1、RCT比較費(fèi)時(shí)，人力與財(cái)力支付較大；2、大多數(shù)單個(gè)RCT的結(jié)果，往往限于合

50、格的被研究對(duì)象；因此，對(duì)于整個(gè)疾病的規(guī)律而言，其代表性及外在的真實(shí)性有所局限；3、安慰劑不恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用，或研究的某種有害致病危險(xiǎn)因子主動(dòng)暴露于人體者，會(huì)違背倫理道德的原則。,三、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),（一）實(shí)施多中心臨床試驗(yàn)的理由1、可以在一定時(shí)間內(nèi)征集到足夠數(shù)量的受試者2、可以選擇更具代表性的樣本3、可以更加真實(shí)地反映干預(yù)措施的效果和少見的不良反應(yīng)4、可以為更多的臨床醫(yī)師提供參加醫(yī)學(xué)研究的機(jī)會(huì),（二）多中心臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備,1、

51、確定多中心臨床試驗(yàn)的科學(xué)依據(jù)權(quán)衡受益及風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)方案是否符合科學(xué)和倫理要求2、確定多中心臨床試驗(yàn)的可行性試驗(yàn)?zāi)康臉颖竞吭囼?yàn)對(duì)象的征集容易與否研究中心的數(shù)量受試者依從性,,3、籌集和合理分配多中心臨床試驗(yàn)的經(jīng)費(fèi)醫(yī)療中心的費(fèi)用（試驗(yàn)設(shè)備、耗材；檢查、治療、隨訪）試驗(yàn)實(shí)施進(jìn)度檢查的費(fèi)用經(jīng)驗(yàn)交流的費(fèi)用撰寫總結(jié)報(bào)告的費(fèi)用統(tǒng)計(jì)分析的費(fèi)用發(fā)表論文的費(fèi)用,,4、制定多中心臨床試驗(yàn)的方案（Protocol)5、臨床試驗(yàn)方案呈

52、交倫理委員會(huì)審批6、遴選參加多中心臨床試驗(yàn)的醫(yī)療中心和研究者7、對(duì)參加多中心臨床試驗(yàn)的研究者進(jìn)行培訓(xùn)8、準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)必要的設(shè)備和藥物,（三）多中心臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證的管理措施,1、多中心臨床試驗(yàn)中的監(jiān)查和稽查監(jiān)查員和稽查員由項(xiàng)目負(fù)責(zé)人/試驗(yàn)執(zhí)行委員會(huì)任命任務(wù)：監(jiān)查員：監(jiān)查和報(bào)告臨床試驗(yàn)的進(jìn)行情況、核實(shí)數(shù)據(jù)稽查員：評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)的實(shí)施是否符合一系列SOP；一般由第三方（不直接涉及試驗(yàn)的人員進(jìn)行）,,2、中期交流或中期檢查進(jìn)度檢

53、查解決困難3、數(shù)據(jù)資料的統(tǒng)一整理和終期總結(jié)數(shù)據(jù)資料集中管理、盲法分析,四、交叉試驗(yàn),1、概念：屬于一級(jí)設(shè)計(jì)方案，它是指兩組受試者分別接受兩種不同的干預(yù)措施，觀察試驗(yàn)效應(yīng)，然后將干預(yù)措施進(jìn)行交換，再觀察不同措施的試驗(yàn)效應(yīng)，最后將結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析的設(shè)計(jì)方法。,,研究中不存在分層因素，原因： 都有均等機(jī)會(huì)接受兩種干預(yù)措施受試者先接受哪種干預(yù)措施可通過隨機(jī)方法進(jìn)行安排，又稱為隨機(jī)交叉試驗(yàn)。兩種干預(yù)措施之間需要經(jīng)過洗脫期，洗脫期長(zhǎng)

54、短根據(jù)試驗(yàn)措施設(shè)定，藥物一般不少于5個(gè)半衰期的時(shí)間。,,Rupali P. Dhond, et al. Pain.2008.,,A治療,A治療,B治療,B治療,+,-,+,-,+,-,+,-,,隨機(jī),2、試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式,,3、應(yīng)用范圍適用于慢性疾病的防治性試驗(yàn)，特別是癥狀或體征在反復(fù)發(fā)作的慢性病；如COPD、支氣管哮喘、高血壓等；主要用于對(duì)癥治療藥物效果的研究，也可用于預(yù)防藥物的效果觀察。,,4、特點(diǎn)每個(gè)受試者先后接受了兩種干預(yù)措施

55、，有兩種結(jié)果，實(shí)際上減少了樣本量；每個(gè)受試者有兩個(gè)結(jié)果，即自身前后比較，可消除不同個(gè)體間的差異；適用范圍有限，僅用于慢性復(fù)發(fā)性疾病的對(duì)癥治療兩種干預(yù)之間需要洗脫期，且第二階段須有病情復(fù)發(fā)，試驗(yàn)周期較長(zhǎng)；每個(gè)受試者在第二階段治療前的情況很難與第一階段治療前完全一樣。,提高RCT報(bào)告質(zhì)量,CONSORT標(biāo)準(zhǔn)（1996年 JAMA）CONSORT標(biāo)準(zhǔn)中文版CONSORT for TCM針灸臨床試驗(yàn)干預(yù)措施報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn),STRICT