單基因疾病.ppt

1、第 四 章,單基因疾病的遺傳,,單基因遺傳?。╯ingle-gene disorder，monogenic disorder）：如果一種疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制，這對基因稱為主基因，其導致的疾病稱為單基因遺傳病。它們的傳遞方式遵循孟德爾遺傳定律。,單基因遺傳病分類：,①常染色體遺傳（autosomal inheritance） 常染色體顯性遺傳（autosomal dominant inheritance

2、，AD ） 常染色體隱性遺傳（autosomal recessive inheritance，AR ） ②X伴性遺傳（X-linked inheritance） X伴性顯性遺傳（ X-linked dominant inheritance，XD ） X連鎖隱性遺傳（ X-linked recessive inheritance，XR） ③Y連鎖遺傳（Y-linked in

3、heritance）,第一節(jié) 系譜與系譜分析法,系譜： 從先證者(proband)入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。,先證者（proband） 是某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。,Pedigree Analysis,第二節(jié) 常染色體顯性遺傳病的遺傳,,如

4、果一種疾病的致病基因定位于1～22號常染色體上，雜合時即可發(fā)病，遺傳方式是顯性的，這種病稱為常染色體顯性遺傳病。,一、染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解,完全顯性（complete dominance）：純合子（AA）和雜合子（Aa）患者在表型上無差別時，稱為完全顯性。,二、常染色體顯性遺傳典型系譜,Huntington病系譜,三、常染色體完全顯性遺傳的特征 由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無關(guān)，即男女患

5、病的機會均等?；颊叩碾p親中必有一個為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者；系譜中可見本病的連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者；雙親無病時，子女一般不會患?。ǔ前l(fā)生新的基因突變）。,常染色體顯性遺傳病舉例,Huntington病家族性高膽固醇血癥急性間歇性卟啉癥成骨不全神經(jīng)纖維瘤多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉Α珠蛋白生成障礙性貧血肌強直性營養(yǎng)不良,例如：短指癥,例如：蜘蛛樣指趾綜合征（馬

6、凡綜合征）,主 動 脈 畸 形,第三節(jié) 常染色體隱性遺傳病的遺傳,如果一種疾病的致病基因定位于1～22號常染色體上，遺傳方式是隱性的，即雜合時不發(fā)病，而攜帶著致病基因向后代傳遞，這種病稱為常染色體隱性遺傳病。,攜帶者（carrier）表型正常而帶有致病基因的雜合子稱為攜帶者。隱性純合子發(fā)病。在雜合子時，隱性致病基因的作用被其顯性基因所掩蓋，而表現(xiàn)相應的疾病，表型與正常人相同，但是卻可以將致病基因遺傳給后代。,一、常染色體

7、隱性遺傳病婚配圖解,1、攜帶者與攜帶者之間的婚配,,,,,,A,A,,a,,Aa x AA,,,A,,子代表現(xiàn)型：正常(AA) 攜帶者(Aa)概率： ½ ½ 概率比： 1 : 1,2、攜帶者與正常人之間的婚配,二、常染色體隱性遺傳典型系譜,三、常染色體完全隱性遺傳的特征,患

8、者的分布往往呈現(xiàn)散發(fā)，通?？床坏竭B續(xù)傳遞的現(xiàn)象；男女發(fā)病機會相等；患者雙親往往無病，但都是攜帶者?；颊叩耐?/4可能性患病，正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者；近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。這是由于他們來自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。,四、常染色體隱性遺傳病舉例,鐮狀細胞貧血嬰兒黑朦性白癡β-地中海貧血同型胱氨酸尿癥苯丙酮尿癥尿黑酸尿癥Friedreich家族性共濟失

9、調(diào)半乳糖血癥肝豆狀核變性粘多糖累積癥I型,例如：嬰兒黑朦性癡呆,患者眼底病變,1．為什么小家庭中AR病的同胞發(fā)病比例偏高(>1/4）？ 一對夫婦（都是攜帶者Aa）→只生一個孩子 →子女100%正常或100%發(fā)病。 一對夫婦（都是攜帶者Aa）→共生兩個孩子→分析 在計算AR病的發(fā)病比例時需要用一定方法校正： Weinberg先證者法 校正公式為： C=∑a(r-

10、1)/∑a(s-1),四、常染色體隱性遺傳病分析時應注意的問題,兩個孩子中一個患病的概率為（1/4 ?3/4）+（3/4 ?1/4）=6/16； 兩個孩子都患病為1/4 ?1/4=1/16； 兩個孩子都無病概率為3/4 ? 3/4=9/16； ∴ 共生兩個孩子的家庭中，子女患病的比例是7/16，接近于1/2。,2、近親婚配情況下，子女中AR發(fā)病風險增高？近親婚配：指3-4代內(nèi)有共同祖先的個體之間的婚配親緣系數(shù)：指

11、兩個近親個體在某一基因座上具有相同基因的概率，用 通式表示：r=（1/2）n 一級親屬：1/2 父母、子女以及兄弟姐妹（同父母） 二級親屬：1/4 叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母 三級親屬：1/8 堂表兄妹,致病基因（a）頻率為0.01即q=0.01攜帶者（Aa） 頻率為2pq=0.02=1/50兩個攜帶者隨機婚配： 1

12、/50 ?1/50 ?1/4=1/10000隨機個體表親婚配： 1/50 ?1/8 ?1/4=1/1600 對比之下，表親婚配比隨機婚配所生AR病患兒的風險要高6.25倍。,計算如圖Ⅲ1 ×Ⅲ2結(jié)婚所生子女的發(fā)病風險？,（2/3 ×2/3 ×1/2×1/2×1/4=1/36）,aa,AA,AA,1/4,aa,計算Ⅲ2 ×Ⅲ3結(jié)婚所生子女的發(fā)病風險？,（2/

13、3 ×1/4 × 1/4=1/24）,2/3,1/2,1/2,1/4,aa,Aa,AA,?,Aa,Aa,aa,計算Ⅲ3 ×Ⅲ4結(jié)婚所生子女的發(fā)病風險？,（1/2×1/8 ×1/4=1/64）,1/2,1/2,1/2,1/2,1/4,計算Ⅲ1 ×Ⅲ2結(jié)婚所生子女的發(fā)病風險？,（1/4 ×1/4×1/4=1/64）,1/2,1/2,1/2,1/2,1/4,X連鎖

14、顯性遺傳（X-linked dominant inheritance，XD）由性染色體的基因所決定的性狀在群體分布上存在著明顯的性別差異是性連鎖遺傳的特征。 如果決定某種性狀或疾病的基因位于X染色體上，并且此基因?qū)ζ湎鄳牡任换騺碚f是顯性的，這種遺傳病的遺傳方式稱之為X連鎖顯性遺傳(X-linked dominant inheritance，XD) 。,第四節(jié) X連鎖顯性遺傳病的遺傳,男性只有一條X染色體，其X染色體上的基因在Y

15、染色體上缺少與之對應的等位基因，因此男性只有成對基因中的一個成員，故稱半合子（hemizygote），其X染色體上有此基因才表現(xiàn)出相應性狀或疾病。而女性有兩條X染色體，其中任何一條X染色體上有此基因，都可以表現(xiàn)出相應的性狀。因此X連鎖顯性遺傳病的發(fā)病率女性要比男性約高一倍，但病情男重于女。交叉遺傳(criss-cross inheritance)：男性的X染色體來源于母親，又只能傳給自己的女兒，不存在男性→男性之間的傳遞。,女性：

16、 XAXA XAXa XaXa 患者 患者 正常男性： XaY XAY 正常 患者,一、X連鎖顯性遺傳病婚配圖解,正常女性 男性患者 XaXa ×

17、 XAY XAXa XaY 女性患者 正常男性 1 ： 1,,1、男性患者與正常女性婚配圖解,女性 患者 正常男性 X

18、AXa × XAY XAXa XaXa XAY XaY 女性患者 正常女性 男性患者 正常男性 1 ： 1

19、 ： 1 ： 1,,2、女性患者與正常男性婚配圖解,二、X連鎖顯性遺傳病典型系譜,三、X連鎖顯性遺傳特點：,人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕；患者的雙親中必有一名是該病患者；男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常；女性患者（雜合子）的子女中各有50％的可能性是該病的患者；系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點與常染色體顯性遺傳一致

20、。,四、X連鎖顯性遺傳病舉例,口面指綜合征I型高氨血癥I型(鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏)Alport綜合征色素失調(diào)癥,例如：抗維生素D佝僂病,,例如：色素失調(diào),皮膚色素異常 ,初為紅斑，丘疹，繼而呈皰疹或大皰 ,皰疹多不破潰或破潰后有些滲出，皰疹自行吸收或形成硬結(jié)，而后留有色素斑。約1/3的病例有眼部異常，約半數(shù)病例可有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)異常。,第五節(jié) X連鎖隱性遺傳病的遺傳,如果決定某種性狀或疾病的基因位于X染色體上，且為隱性基

21、因，即帶有致病基因的女性雜合子不發(fā)病，這種基因的遺傳方式稱為X連鎖隱性遺傳。,女性： XAXA XAXa XaXa 正常 攜帶者 患者男性： XAY XaY 正常 患者,正常女性 男性色盲 X

22、BXB × XbY XBXB XBY 女性攜帶者 正常男性 1 ： 1,,男性紅綠色盲與正常女性婚配圖解,女性攜帶者 正常男性 XBXb × XBYXBXB XBXb XbY

23、 XBY正常女性 女性攜帶者 男性患者 正常男性,,正常女性攜帶者與正常男性婚配圖解,1 ： 1 ： 1 : 1,女性攜帶者 男性患者 XBXb × XbYXBXb XbXb XbY XBY 1 ： 1

24、 ：1 : 1,,女性攜帶者與男性紅綠色盲婚配圖解,二、X連鎖隱性遺傳病典型系譜,三、X連鎖隱性遺傳病的遺傳特點：,人群中男性患者遠較女性患者多，系譜中往往只有男性患者；雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)??；兒子如果發(fā)病，母親肯定是一個攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者,四

25、、X連鎖隱性遺傳病舉例,色盲魚鱗癬Lesch-Nyhan綜合征眼白化病Hunter綜合征無丙種球蛋白血癥Fabry病(糖鞘脂貯積癥),例如：血友病,關(guān)節(jié)腔因多次出血而致關(guān)節(jié)腫大,例如：魚鱗病皮膚角化障礙性疾病,決定某種性狀或疾病的基因位于Y染色體上，則這種性狀或疾病的傳遞過程叫Y連鎖遺傳(Y-linked inheritance),又稱為全男性遺傳(holandric inheritance)，即Y連鎖性狀只由父親傳遞給

26、兒子，再由兒子傳遞給孫子。,第六節(jié) Y連鎖遺傳病的遺傳,Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜,Y連鎖遺傳病的遺傳舉例,例如：外耳道多毛,,,第七節(jié) 影響單基因遺傳病分析的因素,一、不完全顯性遺傳 incomplete dominace,也稱為半顯性（semi-dominance）遺傳。它是雜合子Aa的表現(xiàn)介于顯性純合子AA和隱性純合子aa的表現(xiàn)型之間，即在雜合子Aa中顯性基因A和隱性基因a的作用均得到一定程度的表現(xiàn)。,例如：苯硫脲（PTC

27、）嘗味能力 TT Tt tt PTC嘗味者 雜合嘗味者 味盲PTC濃度：1/750000～1/3000000 1/50000

28、 1/24000,是一對等位基因之間，沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合體時兩種基因的作用都完全表現(xiàn)出來。,二、共顯性（codominance）遺傳,例如：ABO血型 ( IA與 IB共顯性 ） 血型 基因型 AB型 IA IB A型

29、 IA i / IA IA B型 IB i / IB IB O型 ii,雜合子在生命的早期，因致病基因并不表達或雖表達但尚不足以引起明顯的臨床表現(xiàn)，只在達到一定的年齡后才表現(xiàn)出疾病，這一顯性形式稱為延遲顯性。 例如：Huntington舞蹈病常于30

30、~40歲間發(fā)病。,三、延遲顯性 delayed dominance,多 囊 腎 病,☆ 臨床特征 雙側(cè)腎腫大 血尿 高血壓 腹痛 進行性腎衰竭,40歲以后出現(xiàn)臨床癥狀，但20多歲可檢測到腎臟特征性囊腫。,遺傳是雜合子的顯性基因由于某種原因而不表現(xiàn)出相應的性狀，因此在系譜中可以出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。,四、不規(guī)則顯性遺傳,表現(xiàn)度是基因在個體中的表現(xiàn)程度，或者說具有同一基因型的不同個體或同一個體的不同部位，由于

31、各自遺傳背景的不同，所表現(xiàn)的程度可有顯著的并異。 例如：多指癥致病基因可以表現(xiàn)左右手指數(shù)多少的不一。,五、表現(xiàn)度 expressivity,湖南某福利院收養(yǎng)的棄嬰,表 現(xiàn) 度,成骨發(fā)育不全Ⅰ型 (MIM 166200),外顯率 penetrance,是某一顯性基因（在雜合狀態(tài)下）或純合隱性基因在一個群體中表現(xiàn)出與其表型的百分比。 完全外顯（complete penetrance）；外顯率＝

32、100% 外顯不全或不完全外顯（incomplete penetrance）,,以多指（趾）癥為例： 在調(diào)查某一群體后，推測具有該致病基因的個體數(shù)為25人，而實際具有多指（趾）表型的人類為20人。因此，所調(diào)查群體中該致病基因的外顯率為20/25×100％=80％。,例如：半乳糖血癥：智能低下/黃疸、腹水、肝硬化/白內(nèi)障肝豆狀核變性：肝損傷/神經(jīng)異常,一個基因可以決定或影響多個性狀。,六、

33、基因多效性 genetic pleiotropy,一種性狀可以由多個不同的基因控制。遺傳異質(zhì)性與基因的多效性相反。遺傳異質(zhì)性是遺傳病的普遍現(xiàn)象，造成遺傳病病因診斷的復雜性。例如：智能低下：黑朦性癡呆 / PKU / 半乳糖血癥,七、遺傳異質(zhì)性 genetic heterogeneity,遺傳早現(xiàn)是指一些遺傳?。ㄍǔ轱@性遺傳病）在連續(xù)幾代的遺傳中，發(fā)病年齡提前而且病情嚴重程度增加。,八、遺傳早現(xiàn) anticipation,

34、例如：,脊髓小腦性共濟失調(diào)Ⅰ型系譜,例如：β珠蛋白基因突變導致地中海貧血127 谷氨酰胺→脯氨酸，β+ - Houston - 地中海貧血，AD26 谷氨酸→賴氨酸， β+ - E - 地中海貧血, AR,九、同一基因可產(chǎn)生不同突變 同一基因的不同突變可引起顯性或隱性遺傳病。,一個個體的同源染色體（或相應的一對等位基因）因分別來自其父方或母方，而表現(xiàn)出功能上的差異，因此當當它們其一發(fā)生改變時，所形成的表型也

35、有不同，這種現(xiàn)象稱為遺傳印記或基因組印記（genomic imprinting）、親代印記（parental imprinting）。,十、遺傳印跡 genetic imprinting,例如： Huntington舞蹈病 母親傳遞 不呈早發(fā)現(xiàn)象 父親傳遞 呈早發(fā)現(xiàn)象,位于常染色體上的基因，由于性別的差異而顯示出男女性分布比例上

36、的差異或基因表達程度上的差異。 與X連鎖疾病和Y連鎖疾病最主要的區(qū)別是：致病基因位于常染色體上。 例如：禿發(fā) 屬于AD 男性 > 女性 雜合子男性表現(xiàn)禿頂，雜合子女性不表現(xiàn)禿頂 與雄激素的作用有關(guān)。,十一、從性遺傳 sex-conditioned inheritance,常染色體上的基因，由于基因表達的性別限制，只在一種性別表現(xiàn)

37、，而在另一種性別則完全不能表現(xiàn)。 例如：女性的子宮陰道積水癥，男性的前列腺癌等。,十二、限性遺傳 sex-limited inheritance,由于環(huán)境因素的作用使個體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似，這種由環(huán)境因素引起的表型稱為擬表型。 例如：先天性聾啞/藥物致聾啞,十三、擬表型 phenocopy,思 考 題,1、名詞解釋： 單基因遺傳病、系譜、先證者、半

38、顯性遺傳、表現(xiàn)度、從性遺傳2、問答題(1) 從單基因疾病的遺傳角度解釋下列情況：①雙親全正常，其后代出 現(xiàn)先天性聾啞患者；②雙親都是先天性聾啞患者，其后代全為先天 性聾啞患者；③雙親都是先天性聾啞患者，其后代正常。,(2)一個表型正常的女兒，可能有一個患血友病A的父親嗎？可能有一個患血友病A的母親嗎？為什么？(3)一個男子的父親、兒子、3個兄弟中的一個和妹妹患多（趾），他本人正常，如何解釋這一現(xiàn)象