bonalfa ointment 萌爾夫軟膏 -他卡西醇

1、Bonalfa Ointment 萌爾夫 軟膏 他卡西醇活性維生素D3類藥物,目 錄,CHAP1：萌爾夫的結(jié)構(gòu)和發(fā)展歷史CHAP2: 萌爾夫在白癜風(fēng)治療中的應(yīng)用CHAP3: 萌爾夫在銀屑病治療中的應(yīng)用,CHAP1:萌爾夫的結(jié)構(gòu)和發(fā)展歷史,化學(xué)成分,化學(xué)名他卡西醇（tacalcitol）化學(xué)特性活性維生素D3類衍生物,產(chǎn)品開發(fā)過程,CHAP2:萌爾夫在白癜風(fēng)

2、治療中的應(yīng)用,白癜風(fēng),白癜風(fēng)是后天因皮膚色素脫失而發(fā)生的局限性白色斑片。所謂皮膚色素即皮膚黑色素。皮膚黑色素存在于皮膚及毛囊內(nèi)的黑色素細(xì)胞內(nèi)。黑色素細(xì)胞產(chǎn)生的黑色素在酪氨酸酶的作用下 ，由酪氨酸轉(zhuǎn)化為多巴（DoPa）再經(jīng)一系列復(fù)雜的生化過程而生成。當(dāng)這個(gè)過程發(fā)生障礙時(shí)，黑色素減少或消失，醫(yī)學(xué)上通常把這種病叫色素脫失，脫失的結(jié)果使得局部皮膚呈白斑樣。,白癜風(fēng)病因,白癜風(fēng)的病因到目前為止還不十分清楚，歸納起來有五大因素： 精神神經(jīng)化學(xué)

3、說 自身免疫學(xué)說 黑色素細(xì)胞自毀學(xué)說 酪氨酸、銅離子相對(duì)缺乏因素說 遺傳因素,機(jī)理：他卡西醇和黑素細(xì)胞表面的VitD受體結(jié)合，促進(jìn)趨于 凋亡的黑素細(xì)胞正常分化，體積增大、酪氨酸酶活性 增強(qiáng)，黑素細(xì)胞顆粒增多。療程：6-12周尤以暴露部位效果為佳同時(shí)可以配合光療,他卡西醇軟膏治療白癜風(fēng),萌爾夫在白癜風(fēng)治療中的應(yīng)用 　?。瓎斡弥委熎?他卡西醇軟膏治療白癜風(fēng),病例一 患者，女性，20歲,初診時(shí)，左頰

4、部白癜風(fēng)，外院外用激素后白斑周圍色素沉著，并伴有激素性痤瘡,外用萌爾夫后2個(gè)月，白斑基本消失,Reference:中森綾等,外用活性VitD3治療顏面部白癲風(fēng),臨皮.2001.55：635,病例二 患者，女性，12歲,他卡西醇治療白癜風(fēng),患者予以萌爾夫后7個(gè)月，白斑明顯消退,予以萌爾夫外用后1個(gè)月，白斑與初診時(shí)相比沒有改變,Reference:中森綾等,外用活性VitD3治療顏面部白癲風(fēng),臨皮.2001.55：635,他卡西醇軟膏（

5、萌爾夫）治療白癜風(fēng)的自身對(duì)照觀察試驗(yàn),Reference:湯盧艷.傅雯雯等.臨床皮膚科雜志，2005，34(2)：119－120,目的為了評(píng)價(jià)他卡西醇治療白癜風(fēng)的療效和安全性，并排除自發(fā)再生色素的可能方法選取對(duì)稱皮損或相近皮損為靶皮損，每日早晚涂2次治療組使用萌爾夫軟膏， 對(duì)照組使用單純霜（硬脂酸和凡士林的混合物）對(duì)患者于治療前及治療后的第1、2、3、4月隨訪，并予拍照對(duì)比,試驗(yàn)結(jié)果-療效,評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：白斑全部消退，

6、恢復(fù)正常膚色顯效：白斑消退>50%有效：白斑消退10％－49％無效：白斑消退<10%總有效率：（痊愈＋顯效＋有效）/病例數(shù)×100％,治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組,治療側(cè)和對(duì)照側(cè)皮損最初色素再生時(shí)間比較,試驗(yàn)結(jié)果-起效時(shí)間,用他卡西醇的治療側(cè)從第二個(gè)月起最初色素再生明顯多于對(duì)照側(cè)組,病例照片,萌爾夫在白癜風(fēng)治療中的應(yīng)用 －聯(lián)合治療篇,臨床治療白癜風(fēng)的方法很多，聯(lián)合治療往往會(huì)發(fā)揮1＋1

7、>2的療效近年來臨床上使用他卡西醇聯(lián)合其它治療方法取得了滿意的療效。例如：他卡西醇聯(lián)合各種光療他卡西醇聯(lián)合各種系統(tǒng)治療的口服藥他卡西醇聯(lián)合外用激素他卡西醇聯(lián)合中藥,單頻準(zhǔn)分子光單獨(dú)和聯(lián)合他卡西醇治療白癜風(fēng)的療效觀察,Reference:Lu-yan T, Wen-wen F, Lei-hong X, et al. Topical tacalcitol and 308-nm monochromatic excimer

8、light: a synergistic combination for the treatment of vitiligo. Photodermatol Photoimmunol Photomed, 2006,22:310-4.,目的觀察他卡西醇對(duì)準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng)的療效的影響以及聯(lián)合治療的安全性方法選擇相近或?qū)ΨQ的靶皮損外涂他卡西醇或單純霜，每日兩次；每周一次聯(lián)合準(zhǔn)分子激光（MEL308

9、-nm）照射，照射前2h涂外用藥時(shí)間治療時(shí)間3個(gè)月,試驗(yàn)結(jié)果,評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)痊愈：白斑全部消退，恢復(fù)正常膚色顯效：白斑消退>50%有效：白斑區(qū)出現(xiàn)色素島樣變，白斑消退>30％無效:白斑區(qū)只有潮紅，沒有色素增加或增加后又消失顯效率：（痊愈＋顯效）/病例數(shù)×100％總有效率：（痊愈＋顯效＋有效）/病例數(shù)×100％,聯(lián)合他卡西醇的治療側(cè)療效明顯優(yōu)于單用準(zhǔn)分子激光側(cè),病例照片,外側(cè)兩處皮損使用聯(lián)合療法,

10、中間一處皮損僅使用308準(zhǔn)分子激光!,他卡西醇聯(lián)合太陽浴治療白癜風(fēng),(n=15),(n),Reference:1.Eur J Dermatol 2003; 13:372-6 No.4 2.CLIN.EXP.DERMATOL.2006,31/2(200-205),有趣的是，6名治療有所改善的患者中,有5人是對(duì)先前的局部皮質(zhì)激素治療無效的萌爾夫聯(lián)合光療可以改善光療的色素再沉著狀況，提高白癜風(fēng)治療的反應(yīng)率

11、,激素?zé)o效的病例可能萌爾夫還是有效的,,他卡西醇聯(lián)用紫外線,他卡西醇＋紫外線治療前,,,,,,,,初步診斷,1998.5,1997.8,1997.10,,,萌爾夫聯(lián)合太陽照射治療白癜風(fēng),外用類固醇,,,他卡西醇,白斑,,,單獨(dú)涂抹他卡西醇療效一般,,,顯著改善,Reference:Eur J Dermatol 2003; 13:372-6 No.4,他卡西醇＋紫外線治療4周,6歲女性,?從邊緣開始白斑縮小?已有的白斑部?jī)?nèi)部色素斑的色

12、素增強(qiáng)?脫色素斑的紅色增強(qiáng)?有邊緣色素斑正?；?邊緣和脫色素部的色差減弱?邊緣正常部的色素過度沉著減輕,,,1,５,3,２,４,,,,,,1,４,3,,２,,５,,6歲男孩,6,,6,,Reference:Eur J Dermatol 2003; 13:372-6 No.4,萌爾夫聯(lián)合太陽照射治療白癜風(fēng),在多數(shù)患者中，萌爾夫[1α24(OH)2D3]的斑貼試驗(yàn)或光斑貼試驗(yàn)都對(duì)正常皮膚無色素加深作用－－可以緩解正常皮膚

13、因過度紫外線照射形成的色素沉著。,＜治療前＞,Reference:Pacifico A., et al., J. Am. Acad. Derm., 52(3), suppl., P2536.,＜治療2個(gè)月后＞右手：僅NB-UVB、左手：NB-UVB+萌爾夫,萌爾夫聯(lián)合NB-UVB治療白癜風(fēng),聯(lián)合治療療效更佳,萌爾夫在銀屑病治療中的應(yīng)用,銀屑病（PSORIASIS）發(fā)病機(jī)理,萌爾夫治療銀屑病的作用機(jī)理,萌爾夫治療尋常性銀屑病療效,P&g

14、t;0.05n=77,萌爾夫軟膏與0.1%倍他米松戊酸鹽治療尋常性銀屑病的有效性評(píng)估,雙盲、自身左右對(duì)照實(shí)驗(yàn)，他卡西醇(2μg/g)或倍他米松(1.2mg/g)，每天兩次治療八周，評(píng)估臨床改善有效率,Reference：《TV-02(萌爾夫)軟膏對(duì)于銀屑病療效的研討》（西日本皮膚科：51卷：5號(hào)：1989）,79.2%,75.3%,萌爾夫治療銀屑病療效與中效外用激素相當(dāng),萌爾夫有效延遲銀屑病復(fù)發(fā),外用萌爾夫軟膏和類固醇軟膏后，隨訪病情

15、好轉(zhuǎn)到復(fù)發(fā)的時(shí)間顯著延長(zhǎng)使用萌爾夫的病人，復(fù)發(fā)癥狀較使用類固醇患者也有緩解的傾向,Reference：1.第六十九屆日本皮膚科學(xué)會(huì)研討會(huì)北里大學(xué)正騰光； 2.《TV-02(萌爾夫)軟膏對(duì)于銀屑病療效的研討》（西日本皮膚科：51卷：5號(hào)：1989）,病例照片,Reference:Yochi Anno Journal of the Japanese Society of Pediatnc Dermatology 19

16、95,14(1)1,病例照片,Reference:安野洋一.日小皮會(huì)會(huì)志 14（1）1 .1995,病例照片,Reference: Koichi Nakagawa New drugs and Clinical Research.46(3)64.1997,病例照片,Reference:M.Nishimura,et al:Eur J.Dermatol 3.255.1993,病例照片,Reference:M.Nishimura,et al

17、:Eur J.Dermatol 3.255.1993,外用部位不同，萌爾夫的起效時(shí)間不同如果沒有過前期治療，2－4周可以見效軀干、下肢部位需要6－8周長(zhǎng)期使用類固醇的患者，有時(shí)需要10－12周一般來說，4－8周見效,治療銀屑病的起效時(shí)間,Reference:第93屆日本皮膚科學(xué)會(huì)研討會(huì) 北里大學(xué) 衛(wèi)藤 光,銀屑病治療中不同部位的療效,外用部位不同，萌爾夫的療效有所差異臉部：可得到最佳的治療效果頭皮部：不方便外用，但效果良好

18、上肢：可得到良好的效果軀干：所需時(shí)間略長(zhǎng)，徐徐見效下肢：見效時(shí)間稍長(zhǎng)，個(gè)別病例可能不易治療,Reference:第93屆日本皮膚科學(xué)會(huì)研討會(huì) 北里大學(xué) 衛(wèi)藤 光,順序（續(xù)貫）療法,首先應(yīng)用顯效快,但不宜長(zhǎng)期應(yīng)用的藥物,進(jìn)而改為起效慢但長(zhǎng)期應(yīng)用無明顯副作用的藥物,從而最大限度發(fā)揮各自特有療效,避免副作用,以達(dá)到長(zhǎng)期控制癥狀的目的目前被廣泛推薦的順序療法：活性VD3和糖皮質(zhì)激素的聯(lián)用,具明顯的有效性和良好的耐受性,萌爾夫逐步替代

19、丙酸氯倍他索治療尋常型銀屑病,Reference：陳琪楓，馮信忠，溫海，章偉，顧軍，中華皮膚科雜志 2004;37（11）.678,病例選擇入選人數(shù)：80例尋常型銀屑病入選條件： —皮損面積占體表面積的2%-30% —斑塊肥厚程度>=2級(jí) —年齡在18-65歲，男女不限 —近8周內(nèi)無應(yīng)用皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑和其他系統(tǒng)性抗銀屑病治療者 —

20、2周內(nèi)未曾接受過任何標(biāo)準(zhǔn)的局部抗銀屑病治療者 —無嚴(yán)重的心、肝、腎等內(nèi)臟疾病，無免疫缺陷 隨訪時(shí)間治療前、2周、4周、8周各隨訪一次 觀察指標(biāo)皮損面積（7級(jí)）；斑塊肥厚（5級(jí)）；鱗屑（4級(jí)）;紅斑(5級(jí)) 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)臨床療效：基愈、顯效、進(jìn)步、無效四級(jí)療效指數(shù) 有效率、痊愈率,評(píng)分細(xì)則,皮損面積按七級(jí)評(píng)定：0=0，1=≤10%，2=10-29%，3=30-49%，4=50-69%，5=70-89%

21、，6=90-100%斑塊肥厚程度按五級(jí)評(píng)定：0=無（皮損與正常皮膚平齊），1=輕度（皮損輕微高出于正常皮膚表面），2=中等度（中等度隆起，斑塊的邊緣為圓或斜坡型），3=重度（皮損肥厚，隆起明顯），4=極重度（皮損高度增厚，隆起極為明顯）紅斑程度按五級(jí)評(píng)定：0=無（無紅斑可見），1=輕度（呈淡紅色），2=中等度（紅色），3=重度（深紅色），4=極重度（紅色極深）鱗屑按四級(jí)評(píng)定：0=無（表面無鱗屑可見），1=輕度（部分皮損

22、表面上覆有鱗屑，以細(xì)微的鱗屑為主），2=中等度（大多數(shù)皮損表面完全或不完全覆有鱗屑，鱗屑呈片狀），3=重度（幾乎全部皮損表面覆有鱗屑，鱗屑較厚成層）,基本痊愈：皮疹基本消退，療效指數(shù)≥90%；顯效：皮疹明顯消退，療效指數(shù)60%～89%；進(jìn)步：皮疹有所消退，療效指數(shù)20%～59%；無效：皮疹消退很少，或皮疹無改變，或加重，療效指數(shù)<20%?；剩剑ɑ救龜?shù)÷本組病例總數(shù)）×100%有效率＝[（基本

23、痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)）÷本組病例總數(shù)]×100%,評(píng)分細(xì)則,試驗(yàn)結(jié)果－PASI評(píng)分,PASI評(píng)分持續(xù)下降，沒有出現(xiàn)因?yàn)榧に販p量而引起的癥狀反跳,試驗(yàn)結(jié)果-基愈率和有效率,治療8周后，基愈率達(dá)到68%，有效率達(dá)到95％,參加試驗(yàn)患者均未出現(xiàn)明顯的局部和全身不良反應(yīng)所有患者療前和療后的血鈣均在正常范圍內(nèi),試驗(yàn)結(jié)果-不良反應(yīng),療效好、起效快，尤其頭、面部皮損療效更佳無全身及局部不良反應(yīng)血清鈣與尿鈣不受影響緩解期較長(zhǎng)

24、，停藥無“反跳” 現(xiàn)象使用方便是一種安全性高、療效好的療法,結(jié)論,病例照片(近期使用超強(qiáng)效激素患者直接進(jìn)入順序療法),,Reference:The 94th Symposium of Japan Dermatological Society;Mie University;Hospital Mizutani,近期使用強(qiáng)效激素的患者進(jìn)行激素減量過程中可能出現(xiàn)“反跳”， 應(yīng)繼續(xù)堅(jiān)持使用萌爾夫，癥狀可以改善,萌爾夫和外用類固醇藥物,停

25、用外用類固醇，換用萌爾夫后的注意事項(xiàng)換用萌爾夫后，因類固醇外用藥的反跳，癥狀可能會(huì)暫時(shí)加重，應(yīng)向患者說明，使患者理解，堅(jiān)持用藥病情好轉(zhuǎn)一般需6周基本治愈，大約需要3個(gè)月病情急劇惡化時(shí)，可適當(dāng)使用環(huán)孢菌素、甲氨喋呤、PUVA、以防止病情加重,Reference:第93屆日本皮膚科學(xué)會(huì)研討會(huì) 北里大學(xué) 衛(wèi)藤 光,,從皮疹得到緩解，過渡到單獨(dú)使用萌爾夫?qū)︺y屑病皮損呈波動(dòng)期的患者、調(diào)和其起伏,Reference:上海·北京中

26、日皮膚科論壇.三重大學(xué)醫(yī)學(xué)部皮膚科.水谷 仁 2004年5月17·18日,萌爾夫可與其他療法聯(lián)合使用治療銀屑病,與激素、光療、系統(tǒng)治療和中藥聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ),Because the main epidermal effect observed immunohistochemically is a reduction in proliferation, a combination therapy using either

27、corticosteroids, vitamin A derivatives or dithranol seems rational.因?yàn)樗ㄎ鞔坚槍?duì)表皮的主要作用，在免疫組織化學(xué)層次上觀察到的是增殖作用的抑制，所以聯(lián)合與激素、維他命A類衍生物、地蒽酚（蒽林 ）等治療銀屑病都是可以的。,Reference:Castelijns FA, Gerritsen MJ, van Vlijmen-Willems IM, et al. Prol

28、iferation is the main epidermal target in the treatment of psoriatic plaques with once daily application of tacalcitol ointment. Acta Derm Venereol, 1999,79:111-4.,萌爾夫(他卡西醇)與NB-UVB聯(lián)用,可以增加NB-UVB在治療銀屑病中的應(yīng)答,試驗(yàn)方法：他卡西醇每晚一次

29、對(duì)于預(yù)先隨機(jī)指定的部位采用3－5次/周311－nm UVB照射，從開始時(shí)的0.2-0.3J/cm2每照射一次增加0.1J/cm2直至最大耐受量觀察第7，14，21天的PASI值（因?yàn)榈?1天后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合側(cè)療效明顯優(yōu)于單用側(cè)，所以又進(jìn)行后續(xù)3周觀察，全部改為UVB ＋他卡西醇聯(lián)合療法）左右對(duì)照研究：他卡西醇（萌爾夫）側(cè)UVB（Waldmann 7001 booth）＋他卡西醇（萌爾夫）側(cè)病人入選N=22年齡:>18歲,

30、平均年齡44.3歲中重度斑塊型或滴狀銀屑病,Reference:Pretreatment of psoriasis with the vitamin D3 derivative tacalcitol increase the responsiveness to 311-nm ultraviolet B:result of a controlled,right/left study;British Journal of Dermatol

31、ogy 2001;144:628-650,試驗(yàn)結(jié)果,聯(lián)合UVB治療銀屑病，顯著增加UVB療效,試驗(yàn)結(jié)果-PASI評(píng)分,在第14，第21天時(shí)，兩側(cè)PASI值比較的P值均小于0.001，出現(xiàn)顯著的療效差異。 3周內(nèi)，聯(lián)合治療側(cè)有86％的病人PASI下降率超過50％，應(yīng)答率＝86％（PASI減少超過50％者計(jì)入應(yīng)答率）３周后２組全部改為聯(lián)合治療，兩側(cè)接下來3周的應(yīng)答率依然超過80％（PASI減少超過50％者計(jì)入應(yīng)答率）,使用他卡西醇（

32、萌爾夫）不僅能改善銀屑病癥狀， 同時(shí)能提升了NB-UVB照射治療中銀屑病的反應(yīng)率,顯著增加療效,萌爾夫聯(lián)合定向高能中波紫外(304nm),,萌爾夫聯(lián)合定向高能中波紫外(304nm),治療前(病例1),（治療側(cè):萌爾夫+304）,（對(duì)照側(cè):凡士林+304）,1周,（治療側(cè)）,（對(duì)照側(cè)）,2周,（治療側(cè)）,（對(duì)照側(cè)）,3周,（治療側(cè)）,（對(duì)照側(cè)）,治療前(病例2),（治療側(cè)）,（對(duì)照側(cè)）,1周,（治療側(cè)）,（對(duì)照側(cè)）,2周,（治療側(cè)）,

33、（對(duì)照側(cè)）,3周,（治療側(cè)）,（對(duì)照側(cè)）,安全可靠，耐受性良好,大劑量使用安全性報(bào)告,用藥組1（每天萌爾夫用量10g-20g）用藥組2（每天萌爾夫用量20g-30g）,大劑量使用萌爾夫，療前、后血清鈣值無明顯差異，安全可靠。,Reference:中溝慶生等：西日本皮膚科51（5）970－9，1989,Reference: van de Kerkhof PC ；The British journal of dermatology; 20

34、02；146；（3）414－22,長(zhǎng)期使用安全性報(bào)告,安全可靠，耐受性良好,長(zhǎng)期、大面積使用安全可靠,安全可靠，耐受性良好,全身、局部副作用報(bào)告,全身和局部副作用發(fā)生率極低，且均是輕微可耐受的,Reference:申請(qǐng)?jiān)S可時(shí)的總計(jì)結(jié)果,安全可靠，耐受性良好,Reference: Ritsuko Hayakawa et al:. Skin Research. 35（1）109；1993,鈣泊三醇臨床試驗(yàn),萌爾夫臨床試驗(yàn),皮膚刺激指數(shù) (斑

35、貼測(cè)試),萌爾夫基質(zhì)為凡士林+液體石蠟，確保最低刺激性，無使用部位限制,,鈣泊三醇 萌爾夫,,延展性測(cè)試,(0.1g的軟膏涂抹在肯特紙上),,,,,,小兒等的用藥對(duì)未成熟、新生兒、乳兒、幼兒或小兒的安全性 —沒有使用經(jīng)驗(yàn),萌爾夫軟膏治療兒童銀屑病,舊版 說明書,新版 說明書,兒童用藥對(duì)出生低體重兒、新生兒、乳兒的安全性 —使用經(jīng)驗(yàn)少,,,萌爾夫軟膏治療兒童銀屑病同樣適用,產(chǎn)品優(yōu)勢(shì),萌爾夫與鈣泊三醇比

36、較,總結(jié),萌爾夫用于白癜風(fēng)，銀屑病療效確切白癜風(fēng)：?jiǎn)斡?，?lián)合應(yīng)用治療白癜風(fēng)均療效確切銀屑病：用于治療銀屑病療效確切（與中效激素相當(dāng)），并可延遲復(fù)發(fā),可與多種現(xiàn)有療法聯(lián)用,顯著增加療效,降低副作用安全性高純凡士林基質(zhì)，刺激性極低，低頭面部也可使用沒有年齡、部位、劑量、療程的限制，使用安全又簡(jiǎn)單,顯著的療效,萌爾夫治療多種角化過度型疾病的臨床試驗(yàn)研究,有效治療多種角化過度型疾病,掌趾膿皰癥（55歲女性）,涂抹前,萌爾赴軟膏涂抹１