哮喘藥物治療進展課件

1、哮喘藥物治療進展,上海長征醫(yī)院,目前治療哮喘的主要藥物,吸入性糖皮質激素短效β2受體激動劑長效β2受體激動劑 白三烯調節(jié)劑色甘酸鈉與奈多羅米 茶堿類藥物抗膽堿能藥物 抗IgE抗體,吸入裝置,吸入給藥仍是哮喘藥物最常見的給藥方式 氯氟烷烴（CFC）拋射劑的MDI逐漸淘汰 氫氟烷烴（HFA）拋射劑的MDI逐步取代 CFC破壞臭氧層 MDI聯(lián)合單向儲霧器（Valve Holding Chamb

2、er, VHC） 適合于兒童及老年患者 有助于提高藥物利用率,吸入裝置,單向儲霧器（VHC）及其使用方法,吸入裝置,干粉吸入器（Dry powder inhaler, DPI） 呼吸驅動裝置 適用于可進行快速深吸氣的患者霧化器（Nebulizer）聯(lián)合咬嘴或面罩 對協(xié)調性要求不高 但花費時間,吸入裝置,霧化器（Neb

3、ulizer）聯(lián)合咬嘴,霧化器（Nebulizer）聯(lián)合面罩,吸入性糖皮質激素,1.長期使用最有效的控制藥物 無論年齡大小 無論嚴重程度如何2. 在改善肺功能、預防急性發(fā)作以及降低哮喘的病死率 方面均顯著優(yōu)于白三烯調節(jié)劑、LABA、色甘酸鈉以及 茶堿類藥物—多項隨機、對照研究證實 3.只需相對低劑量的吸入即可獲得絕大多數(shù)的臨床受益 最佳吸入劑量應為達到哮喘控制的最低劑量,

4、吸入性糖皮質激素,副作用1.局部副作用：鵝口瘡、聲嘶、反射性咳嗽、支氣管痙攣 使用單向儲霧器（VHC） 吸入后及時漱口2.全身副作用生長受抑：雖然低劑量或中等劑量ICS不影響下丘腦- 垂體-腎上腺軸功能，但兒童用藥時仍需監(jiān)測生長情況骨質疏松白內障,,可顯著減少局部副作用,,高劑量ICS吸入的患者需監(jiān)測,ICS的臨床應用的劑量換算,新型吸入性糖皮質激素,環(huán)索奈德 (Ciclesonide) 特點：

5、1.抗炎活性強：肺內沉積率高、脂溶性高2.局部不良反應發(fā)生率低：口咽沉積率低、機體清除快3.安全劑量空間大：即使日使用量達獲準劑量的10倍 (1600μg)時，也未出現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制,短效β2受體激動劑(SABA),1.按需治療急性哮喘發(fā)作、緩解癥狀的首選藥物 2.也是預防運動型哮喘發(fā)作的首選藥物 3.過于依賴SABA的哮喘患者有增加死亡率的風險4.常用的SABA：沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇和吡布

6、特羅,短效β2受體激動劑(SABA),副作用矛盾性支氣管痙攣心動過速或其他心血管系統(tǒng)癥狀骨骼肌顫動頭痛低血鉀高血糖 副作用并不常見，但高劑量吸入或者老年患者使用時發(fā)生率相對升高,新型SABA,左旋沙丁胺醇 (Levalbuterol) 沙丁胺醇是：等濃度左旋體（R-）和右旋體（S-）組成的消旋體 左旋體－舒張支氣管平滑肌 右旋體－與β受體結合產(chǎn)生相關的副作用左旋沙丁胺醇：相比

7、沙丁胺醇，副作用減少，相同劑量條件下，療效也有了進一步提高。研究證實，哮喘急性發(fā)作時， 1.25mg左旋沙丁胺醇所產(chǎn)生的支氣管擴張作用要強于2.5mg沙丁胺醇，且耐受性優(yōu)于沙丁胺醇[1]。,[1] Am J Emerg Med, 2006, 24(3):259-267,長效β2受體激動劑(LABA),常與ICS聯(lián)合使用，在控制哮喘方面優(yōu)于單一的ICS治療不宜作為緩解藥物使用，且不推薦其單獨作為哮喘的治療藥物代表藥物：沙美特羅

8、和福莫特羅最佳的使用方法是與ICS混合成復合制劑 ： 氟替卡松/沙美特羅 布地奈德/福莫特羅,長效β2受體激動劑(LABA),副作用肌顫、低血鉀、高血糖以及心動過速和QT間期延長等心血管副作用 LABA聯(lián)合ICS在少數(shù)哮喘患者中會引起β-2受體的下調，使得SABA在緩解癥狀時出現(xiàn)不同程度的失效[1]LABA單獨使用會增加哮喘相關死亡的風險（尤其是沙美特羅）,[1] N Engl J Med.

9、2006 Aug 24;355(8):852-3,白三烯調節(jié)劑(LTM),除ICS外唯一可單獨應用的長效控制藥，但療效低于ICS可作為輕度哮喘ICS的替代治療藥物和中重度哮喘的聯(lián) 合治療用藥ICS＋LTM的療效差于ICS＋LABA代表藥物 白三烯受體拮抗劑：孟魯司特、扎魯司特 5-脂氧化酶抑制劑：本噻羥脲（齊留通）,白三烯調節(jié)劑(LTM),孟魯司特（順爾寧）半胱氨酰白三烯受體拮抗劑白三烯調節(jié)劑

10、療效數(shù)據(jù)大都來源于孟魯司特的臨床研究 FDA批準唯一可用于預防運動型哮喘的白三烯調節(jié)劑副作用少，長期服用被認為是安全的Churg-Strauss綜合癥：很可能是糖皮質激素撤藥后引起偶有精神方面副作用的報道，如自殺傾向引起藥物間相互作用或藥物性肝炎的幾率小,白三烯調節(jié)劑(LTM),扎魯司特（安可來）半胱氨酰白三烯受體拮抗劑也有引起Churg-Strauss綜合癥的報道細胞色素P2C9的中等程度抑制劑，能影響華法林

11、等藥物的代謝有引起致命性肝損害的報道,白三烯調節(jié)劑(LTM),本噻羥脲（齊留通）5-脂氧化酶抑制劑細胞色素P1A2中等程度抑制劑，可以干擾茶堿等藥物的代謝也有引起致命性肝損害的報道，使用時應監(jiān)測ALT一旦出現(xiàn)腹痛、惡心、黃疸、瘙癢等癥狀時應立即停藥,色甘酸鈉和奈多羅米,一類獨特的非激素類吸入抗炎劑，確切作用機理尚未完全揭示，認為最終環(huán)節(jié)是阻滯肥大細胞的活化。色甘酸鈉療效欠佳，常常需要數(shù)周才能觀察到輕微的效果，目前

12、已不常用于哮喘的治療安全性非常好，除了偶爾會引起咳嗽或興奮外，基本沒有副作用。奈多羅米作用機制以及療效與色甘酸鈉相似，目前也很少用于哮喘的治療。,茶堿類,抑制體內的磷酸二酯酶，降低支氣管平滑肌張力，使氣道擴張 口服緩釋茶堿在哮喘治療中的使用較前明顯減少，如 使用則應監(jiān)測血清茶堿濃度，使其維持于5-15μg/ml靜脈使用茶堿僅在重癥哮喘急性發(fā)作時考慮使用茶堿可以與許多其他合并使用的藥物發(fā)生相互作用 增加茶堿的

13、代謝：降低其血漿濃度影響其療效降低茶堿的代謝：血漿濃度升高引起毒性反應,茶堿類,副作用惡心、嘔吐、神經(jīng)過敏、頭痛以及失眠 中毒濃度時（ ＞20μg/ml ）會出現(xiàn)低血鉀、高血糖、心動過速、心律失常、神經(jīng)肌肉興奮性升高、誘發(fā)癲癇發(fā)作甚至死亡,新型茶堿類藥物,多索茶堿新一代甲基黃嘌呤衍生物在氨茶堿分子結構的N-7位增加了3-二氧戊環(huán)結構松弛支氣管平滑肌作用是氨茶堿的10-15倍，起效快，僅需30分鐘，藥效持續(xù)時間長達1

14、2小時對肺外其他系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等的腺苷受體親和力僅是氨茶堿的十分之一，因而副作用更少。,抗膽堿能藥物,異丙托溴胺一種吸入性短效抗膽堿能支氣管擴張劑舒張支氣管的作用比SABA弱,起效也較慢,但長期應用不易產(chǎn)生耐藥,對老年人的療效不低于年輕人主要用于治療COPD，也可作為不能耐受SABA哮喘患者的一種緩解藥不應常規(guī)用于持續(xù)性哮喘患者的治療，而且目前尚未被FDA批準用于哮喘的治療,抗膽堿能藥物,噻

15、托溴銨 一種新型的長效吸入性抗膽堿能藥物選擇作用于副交感神經(jīng)的毒蕈堿受體亞型M1、M3受體，減輕了因M2受體阻斷而導致的唾液分泌和瞳孔散大等副作用。每日1次，比異丙托溴銨每天3-4次用藥更方便。也主要用于治療COPD，對于哮喘的療效尚無大規(guī)模的隨機對照研究的資料，同樣未被FDA批準用于哮喘的治療。,抗膽堿能藥物,主要副作用口干咽部刺激癥狀尿潴留眼內壓升高青光眼、前列腺肥大以及膀胱頸梗阻患者需慎用,抗IgE抗

16、體－奧馬珠單抗（Omalizumab）,商品名“索雷爾”（Xolair），重組抗人免疫球蛋白IgE的單克隆抗體阻止IgE與肥大細胞以及嗜堿性粒細胞結合，抑制炎性介質的釋放FDA規(guī)定，12歲以上、有明確致敏原、中重度的哮喘患者，在ICS或ICS/LABA治療不能有效控制時方可使用研究顯示，每2-4周皮下注射一次可顯著減少哮喘的急性發(fā)作，也可以減少ICS的使用量[1],[1] N Engl J Med, 2006, 354(25

17、):2689-2695,抗IgE抗體－奧馬珠單抗（omalizumab）,副作用 注射部位的疼痛、腫脹：發(fā)生率20％過敏反應：發(fā)生率約0.2％，常發(fā)生在注射后2小時內， 但也有一些人會在4天后出現(xiàn)建議：最初的三次注射時，至少密切觀察2小時，以后每次注射 觀察30分鐘，且應教會患者如何發(fā)現(xiàn)過敏反應并在必要

18、 時及時自我皮下注射腎上腺素以進行急救。血清病以及Churg-Strauss綜合癥：極少發(fā)生惡性腫瘤發(fā)生率0.5％，略高于安慰劑0.2％,小 結,ICS作為單藥用于控制持續(xù)性哮喘的療效要強于其他藥物。 如低劑量ICS不能達到哮喘控制，可以考慮增加ICS的用量或者使用LABA/ICS的復合制劑。有明確過敏原的哮喘患者，免疫治療（如奧馬珠單抗皮下注射）可能會帶來長期的益處。哮喘藥物治療效果差的可能原因：