陳灝珠房顫藥物治療進展

1、心房顫動藥物治療進展,復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院上海市心血管病研究所,陳灝珠,,CHEN HZ,流行病學(xué)（一）,最常見的持續(xù)性快速心律失常人群中的患病率2％美國共約有220萬患者，每年新增16萬以上患病率隨年齡而增加，50～59歲為0.5％，80～ 89歲為9％,Kannel WB et al：Am J Cardiol 1998；82：2N－9N,流行病學(xué)（二）,Framingham 研究隨訪38年，女性17.1‰ ，男性21.5‰

2、發(fā)生心房顫動占內(nèi)科住院病人的6％～7％心臟手術(shù)后發(fā)生率平均26.7％也是最常見的心律失常急診,Kannel WB et al: N Engl J Med 1982;306:1018~1022Connors S et al: Can J Cardiol 1997:13(Suppl A):19A~24AAndrews TC et al: Circulation 1991;84(Suppl III):III~236,流行病學(xué)（三）,

3、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院和華山醫(yī)院住院心臟病病人中，因心律失常入院的病人數(shù)由50年代的占0.63％（第11位）增至90年代的18.84％（第2位）,%,構(gòu)成比,陳灝珠等：中華內(nèi)科雜志，2003；42：829～832,心房顫動在心律失常的病人中占12.5％至13.0％,陳灝珠等：中華內(nèi)科雜志，2003；42：829～832,14% 病態(tài)竇房結(jié)綜合征,13% 心房顫動,8% 房室傳導(dǎo)阻滯,7% 預(yù)激綜合征,8%室上性心動過速,39% 期前收縮

4、,11% 其它,58.3%室上性心動過速,20.8%期前收縮,12.5% 心房顫動,4.2% 室性心動過速,4.2% 其它,50年代,90年代,,,病因（一）,傳統(tǒng)基本心臟病依次排列常為：風(fēng)心病、甲亢、高心病、冠心病、心肌病、先心病、肺心病、縮窄性心包炎、病竇、原因不明（特發(fā)性）,病因（二）,1999～2001年我國41家醫(yī)院9297例房顫住院病人基本病因回顧性分析（單項％）,中國醫(yī)學(xué)論壇報 2003年7月3日 第2版,病因（三）,

5、全國13個省14個自然人群29079人的調(diào)查（抽樣調(diào)查）,房顫總患病率0.77％（標(biāo)化為0.61％）男性0.9％，女性0.7％>80歲 7.5％瓣膜病性 12.9％非瓣膜病性65.2％特發(fā)性21.9％發(fā)生腦卒中者13.0％（非房顫人群為2.4％）,健康報 2004年,解剖生理病變基礎(chǔ),心房擴大，壓力增高（高血壓、冠心病、風(fēng)心病、心肌病、甲亢，左房為主；先心病、肺心病，右房常見）心房肌缺血、梗死、纖維化（高血壓、冠

6、心病、風(fēng)心?。┬姆考⊙装Y、壞死、纖維化（風(fēng)心病、心肌病、甲亢）心房各部分割成小島電活動不一致,特發(fā)性房顫,可能有導(dǎo)致折返的異常旁道可能自律神經(jīng)失調(diào)，心房對其介質(zhì)敏感如迷走興奮→釋出Ach →作用于M受體→激活I(lǐng)kAch →增加鉀離子外流→加速細(xì)胞復(fù)極化→APD縮短，ERP離散度增加如交感興奮→激活I(lǐng)ks和Ikur →APD、ERP縮短（心房肌ERP）可能為家族性基因突變?nèi)旧w10q22～24（Brugada 1997）1

7、1P15.5的KCNQ1（陳義漢 2003）6q14～16（Ellinor 2003）,發(fā)病機理（一）,1.多發(fā)微波折返學(xué)說（Moe 1962年，Multiple wavelet re-entry）多發(fā)微波以紊亂方式經(jīng)過心房互相碰撞、再激動和再形成有足夠的心房組織塊來維持此多發(fā)微波折返,Moe GK：Arch Intern Pharm Ther 1962;140:183~188,Allessie 1984年：核心微波折返環(huán)概念

8、。 至少需要5～6個折返環(huán)，少于3個房顫不能維持。Winfree 1989年：自旋波概念。 心肌興奮波旋渦形成自旋波Kecskemeti 等 1985年：心房易感性概念,心房內(nèi)有傳導(dǎo)減慢區(qū)域和多種不應(yīng)性，使心房異位 搏動在“易感期”造成多發(fā)微折返,Allessie MA et al:Circulation 1984;70:123,發(fā)病機理（二）,2.快速發(fā)放沖動灶學(xué)說（Haissaguerre 等 1997年，Rapid

9、firing focus）左、右心房，肺靜脈，冠狀靜脈竇和腔靜脈口或其內(nèi)一定距離處——肌袖，有快速發(fā)放沖動灶，驅(qū)使周圍心房組織產(chǎn)生房顫，然后由多發(fā)微波折返機制維持?？焖侔l(fā)放沖動停止后房顫得以繼續(xù)。,Haissaguerre,M et al:N Engl J Med,1998;339:659~666,15,郭繼鴻：新概念心電圖 2002,發(fā)病機理（三）,3.其他學(xué)說自律性學(xué)說：心房內(nèi)有多個自律灶，其興奮性增加(Scherf

10、1947)環(huán)行運動學(xué)說：環(huán)行中“母環(huán)”不斷發(fā)放沖動激動環(huán)外心房肌“子環(huán)”（Mines 1913，Lewis 1920）, “母環(huán)”逆鐘向運行，依托三尖瓣峽部和右心房界嵴等。,Scherf,D.:Proc Soc Exp Bio Med 1947;64:233~239Mines,G.R.:J Physiol 1913;46:349~383Lewis,T.et al:Heart,1920;7:191~245,維持機制（一）,1.電生理

11、重構(gòu)。房顫一旦啟動，引起電生理改變心房肌不應(yīng)期縮短，離散度增加，動作電位時程縮短，使房顫更易維持或終止后再啟動，房顫發(fā)作間期延長直至持久性（房顫連綴現(xiàn)象，AF begets AF）竇房結(jié)功能不全。房顫發(fā)作之間出現(xiàn)竇緩和竇性靜止，進一步增加異位搏動發(fā)生和再啟動房顫的能力房顫終止后電重構(gòu)約在一周后消失。,Allessie MA et al: Am J Cardiol 1996;77:10A~23A,維持機制（二）,2.組織結(jié)構(gòu)重構(gòu)房

12、顫中左心房增大有助于房顫的維持（轉(zhuǎn)復(fù)竇性并維持竇律后左心房增大減輕，情況可好轉(zhuǎn)）心房肌萎縮、纖維化等心房肌局部RAS激活，促進間質(zhì)纖維化,Grant AO:Am J Cardiol,1998;82:43N~49N,維持機制（三）,3.離子通道重構(gòu)房顫時心房肌細(xì)胞離子通道發(fā)生功能性變化，主要成為維持房顫的功能性基質(zhì)，但也可能是啟動機制鈉離子通道密度下降，有關(guān)的mRNA表達減低，INa內(nèi)流減少，使傳導(dǎo)速度減慢，縮短折返波長，增加房顫

13、的易感性。也有認(rèn)為INa的失活電壓提高。,鈣離子通道 早期心肌細(xì)胞鈣超負(fù)荷，并使INa內(nèi)流減少，其后（1～2周后）鈣離子通道密度下降，有關(guān)mRNA表達減低，ICa內(nèi)流減少，使ERP縮短，APD縮短且其對頻率的適應(yīng)性降低，心房肌接受高頻激動的能力增強。,鉀離子通道種類多，變化較復(fù)雜，意見未一致，一般認(rèn)為IKr 、IKs 、IKur 、IKach 、IKATP的激活增加鉀外流，會導(dǎo)致APD和ERP的縮短。但房顫病人中見Ito 、I

14、Kr 、IKs 、Ikur 密度下降，也見上述變化，可能是對其他離子通道產(chǎn)生影響所致。,臨床分類,引自ESC和NASPE資料,臨床主要表現(xiàn),快速不規(guī)則心搏，病人不適、焦慮房室傳導(dǎo)不協(xié)調(diào)，影響心臟舒縮功能，心搏量減少，心力衰竭心房內(nèi)血液停滯，引起血栓栓塞,臨床特殊表現(xiàn),從竇性突發(fā)房顫，心室率很快時引起頭昏、黑矇或暈厥從房顫突轉(zhuǎn)竇律，有較長間歇時亦可發(fā)生頭昏、黑矇或暈厥原有器質(zhì)性心臟病者引發(fā)心衰甚至肺水腫，心絞痛可有尿頻、尿量也多

15、，尿色淡，比重低,藥物治療目標(biāo),控制心室率轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律維持竇性心律，預(yù)防復(fù)發(fā)防治血栓栓塞并發(fā)癥,控制心室率,指征： 心室率>100～120次/分，尤其有器質(zhì)性心 臟病者 房顫并發(fā)心衰者 不擬轉(zhuǎn)復(fù)或轉(zhuǎn)復(fù)不成功者目標(biāo)： 維持心室率在60～80次/分（靜息時）和90～100 次/分（日?；顒訒r） 改善心衰癥狀 初發(fā)或陣發(fā)者心室率控制后可能自行轉(zhuǎn)復(fù)竇性,治療

16、措施,洋地黃類（尤適用于有心衰者） 西地蘭 0.4mg i.v. 4～6小時后再給0.2～0.4mg 地高辛 0.25mg～0.375mg q.d. 7日后0.125mg～0.25mg q.d.β阻滯劑（有心衰或低血壓者不用或慎用） 艾司洛爾 300μg/kg于1分鐘內(nèi)滴注，然后50 μg/kg ? min 維持（15分鐘可見效） 美多洛爾 5mg

17、i.v. （1～2mg/min），如需要5分鐘后再注 射5mg?？诜?0mg t.i.d. 阿替洛爾 25mg b.i.d. 普萘洛爾 10mg t.i.d.,鈣拮抗劑（有心衰或低血壓者慎用或不用） 地爾硫卓 0.15mg～0.35mg/kg，2分鐘以上i.v.，5～ 10分鐘后可再給（4分鐘可見效）。

18、 30mg～60mg t.i.d. p.o. 維拉帕米 5mg～10mg緩慢i.v.（5分鐘可見效）。 40mg～80mg t.i.d. ，維持量40mg t.i.d. 胺碘酮 150mg i.v.gtt 10分鐘滴完，維持量0.5mg～ 1.0mg/min 200mg

19、 t.i.d. 維持量200mg q.d.同時給予抗血栓治療,甲亢伴發(fā)房顫 治療甲亢，用β阻滯劑或鈣拮抗劑， 慎用洋地黃預(yù)激綜合征伴房顫 普羅帕酮75mg i.v.，10～20分鐘 可重復(fù)，100mg～200mg t.i.d. p.o.

20、 胺碘酮i.v.，口服。禁用洋地黃類， 維拉帕米，地爾硫卓，β阻滯劑迷走神經(jīng)介導(dǎo)的房顫 氟卡尼，雙異丙吡胺 禁用洋地黃類，β阻滯劑，普 羅帕酮交感神經(jīng)介導(dǎo)的房顫 β阻

21、滯劑，洋地黃類，普羅帕 酮，胺碘酮,AFFIRM 多中心隨機，4060例，>65歲 心室率控制 2027例（β阻滯劑、鈣拮抗劑、 洋地黃類或其聯(lián)合） 維持竇律 2033例 （胺、雙、氟、莫、普、

22、 普、奎、索、多或其聯(lián)合） 5年隨訪：累計病死率 21.3％對23.8％，P＝0.08，無顯著差異再入院率 73.0％對80.1％，P<0.001，心室率控制者優(yōu),Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm ManagementThe AFFIRM Investigation: N Engl J Med 2002;847:1825~1833,PIAF

23、 隨機，前瞻性，252例 心室率控制，125例 維持竇律，127例 1年隨訪: 病情改善 61％對55％，P=0.317 6分鐘步行 維持竇律者優(yōu)，P=0.008 再入院率 24％對69％，心室率控制者優(yōu)，P=0.001,Pharmacologic

24、al Intervention in Atrial Fibrillation Hohnolser SH et al: Lancet 2000;356:1789~1794,STAF 多中心 隨機 200例 持續(xù)房顫 心室率控制 100例 維持竇律 100例 隨訪19.6±8.9個月: 終點率 6.09%/年 對

25、 5.54%/年,P=0.99 再入院率 26% 對 54% (終點包括死亡、中風(fēng)、TIA、周圍栓塞、心肺復(fù)蘇),The Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation Carlsson J.et al：J Am Coll Cardiol 2003;41:1690~1696,轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律,指征： 房顫并發(fā)心衰，心室率已控制，心功

26、能已改善心室率>100～120次/分，得不到控制（尤其合并預(yù)激綜合征）房顫持續(xù)時間<6～12個月心臟手術(shù)后房顫持續(xù)1～3個月基本病因已去除，仍有房顫。年輕特發(fā)性房顫病人。心房內(nèi)有血栓或既往有栓塞史者，抗凝治療3周以上再復(fù)率,目標(biāo)： 轉(zhuǎn)復(fù)竇性，恢復(fù)心房功能改善血流動力情況，消除癥狀（尤其是心衰）減少血栓栓塞發(fā)生率避免長期抗凝引起出血的危險,禁忌： 心臟明顯增大（心胸比>55％），巨大左心房心室

27、率自然緩慢（病態(tài)竇房結(jié)），或有高度至完全性房室傳導(dǎo)阻滯已數(shù)次轉(zhuǎn)復(fù)但不能維持竇性心律房顫持續(xù)1年以上有風(fēng)濕活動、急性心肌炎癥時，或感染未控制洋地黃中毒、低血鉀,治療措施,直流電同步轉(zhuǎn)復(fù)成功率80％～88％，加上藥物幾乎達到100％術(shù)前用奎尼丁、胺碘酮、索他洛爾、或普羅帕酮能量與房顫顫動波周期的長度和有效不應(yīng)期均呈反比，與V1導(dǎo)聯(lián)f波振幅呈負(fù)相關(guān)，100J～200J停用洋地黃2天，糾正低血鉀（使血鉀>4mmol/L）

28、及時處理心律失常、心衰、低血壓等并發(fā)癥,藥物轉(zhuǎn)復(fù)1.奎尼丁 p.o.(Ia類藥)傳統(tǒng)用法 0.2g q.2.h.共5次，翌日0.3g q.2.h.共5次，第3日0.4g q.2.h.共5次 用藥前測血壓，觀察QT間期 轉(zhuǎn)復(fù)成功率（回顧性研究）75％～85％15系列（1966～1999）

29、 0.15～0.2g q.2.h.或q.3.h.直至轉(zhuǎn)復(fù)或總量，24小時達1.6g 轉(zhuǎn)復(fù)成功率： 陣發(fā)房顫（前瞻隨機） 79％～92％（240～648min） 持續(xù)房顫（前瞻隨機） 32％～60％（3.9日） 持續(xù)房顫（回顧性） 62％,Slavik RS

30、 et al: Curr Probl Cardial,2003;28:349~412,2.雙異丙吡胺p.o. 200mg q.4.h.～ q.6.h. (Ia類藥) （1系列1999） 前瞻隊列研究成功率： 陣發(fā)房顫終點 4小時 56％

31、 8小時 76％ 12小時 84％ 24小時 92％,Kishikawa T et al: Int J Cardiol 1999;68:57~62,3.普魯卡因胺 i.v. （9系列，1980～

32、2000）(Ia類藥) 1000mg i.v. gtt 30min（33mg/min）以上，繼 而2mg/min i.v. gtt 轉(zhuǎn)復(fù)成功率： 陣發(fā)房顫（回顧性） 75％ 陣發(fā)房顫（前瞻隊列

33、）43％～66％ 陣發(fā)房顫（前瞻隨機）65％（31min） 混合房顫（前瞻隨機）51％～69.5％（4.1h）,Slavik RS et al,4.氟卡尼p.o. （7系列，1988～2000）(Ic類藥) 300mg或200mg即服，繼而每1小時100mg至轉(zhuǎn)復(fù)或 日總量達400mg 也用2m

34、g/kg（最多150mg） i.v. gtt ，15分鐘滴完 轉(zhuǎn)復(fù)成功率： 陣發(fā)房顫（回顧性） 59％ 陣發(fā)房顫（前瞻不隨機）50％（104min） 陣發(fā)房顫（前瞻隨機）59％～95％（158～234min） 混合房顫（前瞻不隨機）52％,Slavik RS et al,5.普羅帕酮p.o. （18系列，1989～1999）(Ic類藥) 單劑450mg，

35、600mg或750mg 150mg q.4.h.×48h 300mg q.8.h.×48h 450mg/d×4w 轉(zhuǎn)復(fù)成功率： 陣發(fā)房顫（回顧性） 60％ 陣發(fā)房顫（前瞻不隨機）65％（2～6h） 陣發(fā)房顫（前瞻隨機）37％～87％（163～267min） 持續(xù)房顫（前瞻不隨機）65％

36、 混合房顫（前瞻不隨機）24％,Slavik RS et al,6.索他洛爾p.o. （6系列1990～2000）（Ⅲ類藥物） 80～120mg b.i.d.×48h 最大用到960mg/d 轉(zhuǎn)復(fù)成功率： 陣發(fā)房顫（前瞻隨機） 52％（10.2h） 持續(xù)房顫（前瞻隨機）8～20％（3.6d） 混

37、合房顫（前瞻不隨機）27％,Slavik RS et al,7.胺碘酮i.v.（32系列，1983～2000）（Ⅲ類藥物） 3mg～7mg/kg 彈丸式i.v. 900mg～3000mg/d i.v.gtt，>1500mg/d為大劑量 轉(zhuǎn)復(fù)成功率： 房顫病危（回顧性）47％～86％（27min） 陣發(fā)房顫（前瞻不隨機）55％～86％（0.5～22h）

38、 陣發(fā)房顫（前瞻隨機）68％～100％（328～571min） 陣發(fā)房顫（前瞻不隨機）25%~66%(20~330min) 持續(xù)房顫（前瞻隨機）44％～48.5％ 混合房顫（前瞻不隨機）20％～64％,8.胺碘酮p.o. 傳統(tǒng)用法 0.2g q.i.d. 1天，然后0.2g t.i.d. 2～3周，一旦轉(zhuǎn)復(fù)改為0.2g q.d. 維持 觀察

39、心率，心電圖QT間期 轉(zhuǎn)復(fù)成功率70％（加維拉帕米40mg b.i.d. 可增加效果）16系列（1979～2000） 單劑30mg/kg口服（約1800mg），1600mg/d為大劑量 800mg t.i.d. ×1d，b.i.d.×1d，400mg b.i.d.×1d，然后 400mg q.d. 20mg/kg i.v.gtt 1日后2

40、00mg q.8.h.×7d 口服 然后200mg b.i.d×3w口服 轉(zhuǎn)復(fù)成功率： 陣發(fā)房顫（前瞻不隨機） 64％ 陣發(fā)房顫（前瞻隨機）63％～87％（6.9～7.9h） 持續(xù)房顫（回顧性）31％～47％ 持續(xù)房顫（前瞻不隨機）18％～86％（平均4d） 混合房顫（前瞻不隨機）29％,Slavik RS

41、 et al,9.依布利特（Ibutilide 新Ⅲ類藥物，鉀通道阻滯劑）i.v. （8系列1996～2001） 1.0mg i.v. 緩慢注射10min以上 需要時再0.5～1.0mg i.v. 轉(zhuǎn)復(fù)成功率： 陣發(fā)房顫（回顧性）60％～75％ 陣發(fā)房顫（前瞻隨機）20％～51％（31.2min） 房顫90日內(nèi)（前瞻隨機）26.9％～29％（19.0～

42、 32.5min）,Slavik RS et al,10.多非利特（Dofetilide 新Ⅲ類，鉀通道阻滯劑）p.o.（2系列1999，2000） 125μg，250 μg，500 μg，b.i.d. 轉(zhuǎn)復(fù)成功率（有癥狀，左心功能不全） 前瞻隨機 125 μg b.i.d. 6.1％ （<24h） 250

43、μg b.i.d. 9.8％～44.0％（<36h） 500 μg b.i.d. 22.0％～29.9％,對陣發(fā)房顫<7日（平均24小時）奎尼丁、普魯卡因胺i.v.、氟卡尼、普羅帕酮、胺碘酮大劑量i.v.、胺碘酮i.v.+p.o.、胺碘酮大劑量p.o.復(fù)律有效。索他洛爾和常規(guī)劑量胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)率則與安慰劑相似，大劑量胺碘酮使代謝產(chǎn)物DEA（脫乙基胺碘酮）增多因而有效。

44、如選i.v.途徑，宜用普魯卡因胺，亦可選依布利特或大劑量胺碘酮；如選口服，宜用600mg普羅帕酮單劑，均因其作用快。,Slavik RS et al,對持續(xù)房顫普羅帕酮，胺碘酮和多非利特p.o.有效前兩者治療后30日的效果才優(yōu)于安慰劑其中胺碘酮與DEA累積有關(guān)多非利特療效可在72小時即達到，并適于有心衰者,Slavik RS et al,,ACC/AHA/ESC指南建議用藥： 胺碘酮（口服或i.v. ）

45、 多非利特（口服） 氟卡尼（口服或i.v. ） 依布利特（i.v.） 普羅帕酮（口服或i.v. ） 奎尼?。诜?維持竇性心律，預(yù)防復(fù)發(fā)用原來轉(zhuǎn)復(fù)心律的有效藥物電復(fù)律后用奎尼丁、雙異丙吡胺、氟卡尼、索他洛爾、普羅帕酮、胺碘酮，也可用β阻滯劑維持竇律1年10％～56％（胺碘酮可達83％），2年以上10％～20％。但病死率1年達

46、2.9％（奎尼?。?，0.4％（胺碘酮）新近認(rèn)為ATⅡ的I型（AT1）受體拮抗劑氯沙坦、纈沙坦、依貝沙坦有減少房顫復(fù)發(fā)作用。ACEI賴諾普利，群多普利也有減少房顫發(fā)生的作用,ACC/AHA/ESC指南建議用藥： 胺碘酮 雙異丙吡胺 多非利特 氟卡尼 普魯卡因胺 普羅帕酮

47、 奎尼丁 索他洛爾,防治血栓栓塞并發(fā)癥房顫72小時后可能房內(nèi)有血栓形成，食管超聲心動圖發(fā)現(xiàn)14％左心耳有血栓。準(zhǔn)備復(fù)律的病人有血栓者復(fù)律前給華法林5～10mg/d，使凝血酶原時間為正常的1.3倍～1.8倍，國際正?；嚷剩↖NR）達2.0～3.0，3周后復(fù)律，復(fù)律后繼續(xù)服藥3～4周（防心房頓抑而再形成血栓的可能）,風(fēng)心病、冠心病、高血壓、糖尿病、中風(fēng)史、>65歲、左房大、心衰為發(fā)生血栓栓塞的高危人

48、群，也宜用華法林治療。INR3.5有出血危險（有建議我國病人以1.8～2.2為好）。>75歲、高血壓未能控制、肝功能不佳、有出血傾向或出血史、嗜酒等增加出血危險性。,阿司匹林的作用有爭議AFASAK、SPAF、EAFT等試驗認(rèn)為小劑量阿司匹林（75mg/d）在非風(fēng)心病房顫預(yù)防血栓栓塞的作用遠(yuǎn)不及華法林，但325mg/d的阿司匹林有效，且出血并發(fā)癥少，也無需查凝血指標(biāo)。,新制劑Ximelagatran直接抑制凝血酶系列SPO