醫(yī)學(xué)陳灝珠遺傳性心律失常

1、遺傳性心律失常,復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 上海市心血管病研究所陳灝珠,,CHEN HZ,心律失常多數(shù)發(fā)生于冠心病、心肌病等器質(zhì)性心臟病基礎(chǔ)之上，也發(fā)生于遺傳性疾病伴有心臟被累及的病人中 但一些心臟驟停致死病人的尸檢發(fā)現(xiàn)約5％～8％無心臟器質(zhì)性異常，被認(rèn)為是原因不明的心室顫動(dòng)所致,概況,近10～15年由于分子生物學(xué)的發(fā)展，許多心肌細(xì)胞膜的離子通道被認(rèn)為是各種致心律失常綜合征的分子基礎(chǔ)。證明控制心臟電活動(dòng)的蛋白有遺傳學(xué)異?？墒剐呐K結(jié)構(gòu)正常

2、者發(fā)生心臟驟停這種遺傳性疾病伴器質(zhì)性心臟病和伴心電疾?。ǘ鵁o器質(zhì)性心臟病）所致的心律失常是為遺傳性心律失常,至少有14種基因與遺傳性心律失常有關(guān)，并在心臟正常者中引致猝死 大系列隊(duì)列研究表明青年人猝死中的35％，嬰兒猝死中的9％為心臟離子通道有病所致,離子通道結(jié)構(gòu)（一）,離子通道結(jié)構(gòu)（二）,原發(fā)性心肌病,遺傳性,混合性,獲得性,肥厚型心肌病致心律失常型右心室心肌病左心室肌致密化不全糖原累積病傳導(dǎo)障礙線粒體心肌病離子通路病

3、,擴(kuò)張型心肌病限制型心肌病,長(zhǎng)QT綜合癥Brugada綜合癥短QT綜合癥兒茶酚胺原多形性室速亞洲不明原因夜間猝死,炎病性（心肌炎）應(yīng)激誘發(fā) （心尖球形綜合征）圍產(chǎn)期心肌病心動(dòng)過速引發(fā)心肌?。ǚ款?、室上速）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2006年AHA將心臟離子通道病列為原發(fā)性心肌病的一種(Maron BJ, et al: Circulation 2006,13:1807~1

4、816),2007年NHLBI的專家共識(shí)亦有同樣的表述（Lehmart SE，et al: Circulation 2007,116:2325~2345） 本討論僅涉及無器質(zhì)性心臟病的遺傳性心律失常,一.長(zhǎng)QT綜合征（Long QT Syndrome, LQTS）,遺傳性心室復(fù)極異常，第一種被定為“離子通道病”的疾病，表現(xiàn)為QT延長(zhǎng)，易發(fā)生致命性室性心律失常。 兩種遺傳方式： 1.常染色體顯性（Romano-Ward 綜合

5、征，1963年發(fā)現(xiàn)） 2.常染色體隱性（Jervell & Lange-Nielsen綜合征，1957年發(fā)現(xiàn)） 有神經(jīng)性耳聾,臨床表現(xiàn)：輕重變化大，多數(shù)病人無癥狀。主要發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速而反復(fù)暈厥，首個(gè)癥狀可能是猝死 心電圖：長(zhǎng)QT（按心率、性別）、異常T、扭轉(zhuǎn)型室速由交感神經(jīng)興奮（或心搏驟停）誘發(fā),遺傳學(xué)基礎(chǔ),發(fā)生率LQT1 30％～35％，LQT2 25%~35%，LQT3 5％～10％，LQT4

6、 1％～2％，LQT5 1％，其他罕見,基因型－表型相關(guān)的研究顯示：,1. 心電圖顯型長(zhǎng)QT總數(shù)為60％（即有40％病人平時(shí)QT不長(zhǎng)）2. 顯型率LQT1<LQT2<LQT33. 隱型者自發(fā)心臟事件低危，但如應(yīng)用Ikr阻滯藥物（奎尼丁、索他洛爾、多非利特、依布利特等）則轉(zhuǎn)高危,要與藥物引起的繼發(fā)性長(zhǎng)QT相鑒別。有報(bào)告這些病人中15％有KCNQ1和KCNH2基因多態(tài)性,4. 心臟事件死亡誘因比較,5. 據(jù)基因型和性別的危險(xiǎn)

7、分層,治療,1.β阻滯劑 對(duì)LQTS總病死率降至2％以下，其中LQT1為1％，LQT2為7％，LQT3為13％2. 如仍有發(fā)作，預(yù)防性安置ICD，或左側(cè)去交感神經(jīng)術(shù)（頸胸交感神經(jīng)節(jié)切除）3. 安置永久起搏器少用，除非伴其他指征,基因特異性治療的探討,LQT3病人用鈉通道阻滯劑美西律可縮短QT間期，可與β阻滯劑合用（因此，分子生物學(xué)篩查基因定型有需要）LQT3病人靜脈用氟卡尼也可縮短QT間期，但可導(dǎo)致右胸導(dǎo)聯(lián)ST段抬高類似Bruga

8、da綜合征補(bǔ)充鉀鹽和給保鉀利尿劑提高血鉀濃度嘗試治療LQT2病人,二.Brugada綜合征（Brugada Syndrome, BrS）,1992年Brugada兄弟首先報(bào)告 心電圖表現(xiàn)右胸導(dǎo)聯(lián)（V1～V3）ST段抬高，T波倒置、雙向或正立。類右束支傳導(dǎo)阻滯改變。 易發(fā)生室性快速心律失常、猝死 心臟無結(jié)構(gòu)異常 常染色體顯性遺傳，亞洲多見,昏倒或心臟驟停等臨床表現(xiàn)多見于30、40歲（兒童期少見），男:女＝8:1 心臟事件在睡眠

9、（心動(dòng)緩慢）或休息時(shí)發(fā)生?；?yàn)榘l(fā)熱、用三環(huán)抗抑郁藥、可卡因所誘發(fā),心電圖,V1,V2,V3,1型,2型,3型,1型：拱形，J點(diǎn)≥2mm，T波倒，ST末部漸降2型：馬鞍形，J點(diǎn)≥2mm，T波正或雙向，ST末部≥1mm3型：馬鞍型，J點(diǎn)≥2mm，T波正，ST末部<1mm,心電圖變化可間歇出現(xiàn)，以1型最具診斷價(jià)值。用Ic類鈉通道阻滯劑阿馬靈1mg/kg、氟卡尼2mg/kg或普魯卡因胺10mg/kg靜注可激發(fā)V1、V2ST段抬高 靜

10、脈用異丙腎上腺素可抑制，而乙酰膽堿可促進(jìn)心電圖變化,遺傳學(xué)基礎(chǔ),SCN5A基因突變見于20％～25％的臨床病例，GPD1-L基因突變見于1％尚有BrS3、 BrS4 、 BrS5,BrS1致病基因與LQT3同為心臟鈉通道基因SCN5A突變所致，但BrSI為功能缺失而LQT3為功能獲得。有報(bào)告BrS1和LQT3有重疊表型。近年還發(fā)現(xiàn)家族性心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病也擴(kuò)張型心肌病伴SCN5A基因突變。,預(yù)后,1. Brugada等：無論有無癥狀，臨

11、床診斷3年內(nèi)猝死接近30％2. Priori等：從出生到60歲，28％的病人，至少有一次心臟驟停,危險(xiǎn)分層,,,,暈厥和自發(fā)出現(xiàn)的特征性ECG,自發(fā)出現(xiàn)的特征性ECG,基礎(chǔ)ECG陰性有或無暈厥,,,風(fēng)險(xiǎn)分組,人群百分比,10％,41％,49％,高風(fēng)險(xiǎn)HR：6.4,中度風(fēng)險(xiǎn)HR：2.1,低風(fēng)險(xiǎn),治療,異丙腎上腺素，磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑（西洛他唑），奎尼丁等能使心電圖表現(xiàn)正?；?，但能否預(yù)防心臟性猝死尚待研究。安置ICD，作為一級(jí)或二級(jí)預(yù)

12、防,三.短QT綜合征（Short QT Syndrome, SQTS）,2000年Gussak、Brugada等首先提出新的綜合征？ 心率在80次/分以下時(shí)QT間期短于300～320ms，T波變窄而高尖。 排除繼發(fā)性短QT如高鈣血癥、高鉀血癥、惡性高熱綜合征，酸中毒和洋地黃類治療 可伴發(fā)房性和室性快速心律失常（包括顫動(dòng)），昏厥和猝死 電生理示房和室有效不應(yīng)期短（140～150ms）,心電圖,一例SQTS2無ST段,一例SQTS3

13、 T波尖，降支特陡,遺傳學(xué)基礎(chǔ),防治,藥物治療（尤其對(duì)嬰幼兒童）試索他洛爾、依布利特、氟卡尼均無效；發(fā)現(xiàn)奎尼丁使休息時(shí)QT間期正?；ǖ±休^少，主要是SQT1）伴心室有效不應(yīng)期延長(zhǎng)，可試用安置ICD作為一級(jí)、二級(jí)預(yù)防心臟驟停猝死,四.兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過速（Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia, CPVT）,1978年由C

14、oumel等首先報(bào)告 腎上腺素能活性增高（身體運(yùn)動(dòng)或感情激動(dòng)）引起室速導(dǎo)致昏倒或猝死 心臟無結(jié)構(gòu)異常 平時(shí)心電圖無異常表現(xiàn)，少數(shù)心動(dòng)過緩 常染色體顯性(CPVT1)或隱性(CPVT2)遺傳,起病平均年齡為12歲，30％病人有家族早發(fā)猝死病例。由運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)所誘發(fā)昏倒，常為首發(fā)癥狀，但半數(shù)病人以猝死或心臟驟停（未致死）為首發(fā)癥狀（原因不明心室顫動(dòng)，IVF）,負(fù)荷試驗(yàn)：隨負(fù)荷量增加出現(xiàn)室早（心率達(dá)100～120/分時(shí)）→非持續(xù)室速

15、→持續(xù)室速→典型雙向性室速（也可有室上速），可發(fā)展為室顫,心電圖,遺傳學(xué)基礎(chǔ),CPVT病人中60％有RyR2基因突變，1～2％有CASQ2基因突變,防治,β阻滯劑 納多洛爾1～3mg/kg/日，普奈洛爾2～4mg/kg/日，或美托洛爾1～3mg/kg/日，不論有無癥狀2. β阻滯劑的效果可作負(fù)荷試驗(yàn)來檢測(cè)3. β阻滯劑療效不佳者宜安置ICD來預(yù)防,五.傳導(dǎo)阻滯與病竇遺傳學(xué)基礎(chǔ),六.心房顫動(dòng)遺傳學(xué)基礎(chǔ),近年還陸續(xù)發(fā)現(xiàn)ATF1B4～