胰腺內(nèi)分泌腫瘤診斷與預(yù)后從臨床到家驗(yàn)室陳原稼課件

1、胰腺內(nèi)分泌腫瘤診斷和預(yù)后 --- 從臨床到實(shí)驗(yàn)室,,,中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué),北京協(xié)和醫(yī)院,,消化內(nèi)科,陳原稼,簡(jiǎn) 介,胰腺內(nèi)分泌腫瘤 Pancreatic Endocrine Tumors (PETs),,,MEN-1 associated,Sporadic,胰腺內(nèi)分泌腫瘤分類,無(wú)功能 (PPomas),,,功能性 PETs：

2、分為 9 種,Jensen RT. Annals of Oncology 1999,胰腺內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率很低 50%,胰腺內(nèi)分泌腫瘤,Gastrinoma 0.5--1.5 60--90%,Insulinoma 1--2 <10%,Tumors Inci

3、dence (106) Malig.,VIPoma 0.05--0.2 40--70%,Glucagonoma 0.01—0.1 50--80%,Somatostatinoma rare >70%,PPoma/NF 1--

4、2 >60%,Jensen RT. 1999 Annals of Oncology,胰腺內(nèi)分泌腫瘤原發(fā)部位,Gastrinoma Du 70% Pan 25%,Insulinoma Pan > 99%,Tumors Location,VIPoma Pan 90%

5、neural+adrenal 10%,Glucagonoma Pan 100%,Somatostatinoma Pan 55% Du+Jej. 44%,PPoma/NF Pan 100%,Jensen RT. Annals of Oncology 1999,胰腺內(nèi)分泌腫瘤臨床診斷,根據(jù)臨床表現(xiàn) – 綜合征,胰島素瘤分泌過(guò)多

6、的胰島素導(dǎo)致低血糖、意識(shí)障礙的 Whipple 三聯(lián)征;VIP瘤分泌過(guò)多的血管活性腸肽可造成低胃酸, 腹瀉和低血鉀即 Verner--Morrison綜合征; 胃泌素瘤分泌過(guò)多的胃泌素可導(dǎo)致高胃酸造成 Zollinger—Ellison 綜合征。,注意: 80-100% MEN-1 發(fā)生胰腺內(nèi)分泌腫瘤, 無(wú)功能 > ZES >胰島素瘤1、出現(xiàn)甲狀旁腺增生或腺瘤;2、出現(xiàn)垂體瘤;3、其他內(nèi)分泌腫瘤。,臨

7、 床 表 現(xiàn),Jensen RT. Annals of Oncology 1999,注意MEN-1相關(guān)的非內(nèi)分泌腫瘤：,88% MEN-1病人出現(xiàn)血管纖維瘤,B. Asgharian, et al. J Clin Endocrinol Metab 89: 2004,常 規(guī) 影 像 學(xué) 檢 查,CT、MRI、超聲、骨掃描 和血管造影等, 在不同程度上均有助于 PETs 診斷。,,,F.Gibril, Y-J Chen

8、et al J Clin Endocrinol Metab. 2003,,,MRI 顯示胃泌素瘤骨轉(zhuǎn)移,F.Gibril, Y-J Chen et al J Clin Endocrinol Metab. 2003,肽類激素受體核素掃描 生長(zhǎng)抑素受體核素掃描 (somatostatin receptor scintigraphy, SRS) 膽囊收縮素受體核素掃描 (CCK re

9、ceptor 2 scintigraphy),用 [111 In-DTPA-D Phe1 ] octreotide, SRS 是目前影像診斷 PETs 和類癌最敏感的方法。van Eijck 等 用SRS方法鑒別PETs 和胰腺癌 (65% vs. 0%). 12例胰腺癌生存 > 3年, 5/12 (42%) SRS (+), 實(shí)為NF- PETs,Gibril F et al Ann Intern Med 1996

10、 van Eijck CH, et al Ann Surg 1996,SRS 顯示胰腺內(nèi)分泌瘤肝轉(zhuǎn)移,A 箭頭顯示肝轉(zhuǎn)移；B 治療后瘤體消失 JC Reubi Endocrine Reviews 2003,影 像 學(xué) 診 斷 胃腸內(nèi)分泌腫瘤敏感性,n=60 原發(fā)瘤 淋巴轉(zhuǎn)移 肝轉(zhuǎn)移Helical CT： 94% 69% 94% SRS：

11、 77% 48% * 67%(Gold std.) * P = 0.02 Panzuto F. et al Annals of Oncology 2003,J C Reubi Endocrine Reviews 2003,CCK 2 型受體 核素顯像,顯示內(nèi)分泌瘤在 全身多處轉(zhuǎn)移， 將來(lái)可用于胰

12、島 素瘤、小細(xì)胞肺 癌 等診斷。,PETs 實(shí)驗(yàn)室診斷 1、胃腸肽類激素測(cè)定: 功能性 PETs — 胃泌素、胰島素 等 無(wú)功能 PETs — 胰多肽、血漿鉻粒 素A (chromogranin A) 60%-100% 2、胃酸測(cè)定 (基礎(chǔ)和最大值),,PETs 實(shí)驗(yàn)室診斷 1、胃腸肽類激素測(cè)定: 功能性 PETs — 胃泌素、胰島素 等 無(wú)功能 PETs — 胰多肽、血漿鉻粒 素A

13、(chromogranin A) 60%-100% 2、胃酸測(cè)定 (基礎(chǔ)和最大值),,胰腺內(nèi)分泌腫瘤預(yù)后,肝轉(zhuǎn)移范圍 死亡率 (%) 無(wú)肝轉(zhuǎn)移 6 /158 = 3.8 術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移 8 /13 = 61.5 單葉肝轉(zhuǎn)移 3 /14 = 21.4 廣泛肝轉(zhuǎn)移 21/27 = 77.8(兩葉或 轉(zhuǎn)移灶>10),胃泌素瘤肝

14、轉(zhuǎn)移與死亡率,,,p=0.028,p=0.004,Yu F, et al J Clin Oncol 1999; 17:615-630,Yu et al. Clin Oncol 1999,胃泌素瘤肝轉(zhuǎn)移對(duì)病人生存率的影響,胃泌素瘤預(yù)后差的因素,肝轉(zhuǎn)移 或 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 或 骨轉(zhuǎn)移 出現(xiàn) Cushing’s syndrome 原發(fā)腫瘤 > 3 cm

15、 原發(fā)部位在胰腺 女 性 無(wú) MEN1 syndrome 出現(xiàn)癥狀到診斷 < 3 年 流式細(xì)胞儀顯示 S 相比例高,Jensen RT. Annals of Oncology 1999,目前缺乏可靠的臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和 分 子生物學(xué)指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè) PETs 生長(zhǎng) 行為。如能確定可靠的

16、基因分子生 物學(xué)預(yù)后指標(biāo), 將對(duì)臨床選擇治療方案 (積極/保守) 有重要價(jià)值。,胰腺內(nèi)分泌腫瘤中 癌基因和抑癌基因改變 及預(yù)后價(jià)值,MEN-1 gene,* 1997, identified by positional cloning * MEN1 基因是迄今發(fā)現(xiàn)并證實(shí)的與部分 PETs 發(fā)生至關(guān)重要的抑癌基因。* MEN1 基因改變與否 (突變, 雜合缺失) 不能

17、判斷PETs的預(yù)后。,Chandrasekharappa, SC et al. Science 1997,Guo, SS et al World J. Surg. 2002,Crabtree JS, et al P. N. A. S. USA 2001,MEN-1 gene,北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科和病理科協(xié)作對(duì)38 例 (8例惡性) 胰島素瘤研究發(fā)現(xiàn) 40%的腫瘤有 MEN1基因的雜合缺失 (loss of het

18、rozygosity, LOH), 但是 MEN1 基因 LOH與腫瘤良惡性等無(wú)關(guān)。 蔣衛(wèi)君，劉彤華，--- 陳原稼 中華醫(yī)學(xué)雜志 2004,E G F R,最近 NIH USA研究顯示表皮生長(zhǎng)因子受體 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的過(guò)度表達(dá)和胃泌素瘤肝轉(zhuǎn)移以及腫瘤治愈率下降顯著相關(guān) ( 分別為 P = 0.034, P

19、 = 0.027) 。,Peghini, ---Chen, Y-J. et al Clin Cancer Res 2002,EGFR過(guò)度表達(dá)的胃泌素瘤 57%呈進(jìn)行性 生長(zhǎng), EGFR表達(dá)正常的腫瘤僅29%為進(jìn)行 性生長(zhǎng) (p=0.16) 。 研究還發(fā)現(xiàn)癌基因 HER2/neu (EGFR家族的一員) mRNA在 胃泌素瘤過(guò)度表達(dá)和肝轉(zhuǎn)移顯著相關(guān), 提示 EGFR，HER2/neu的過(guò)度表達(dá)可能在胃泌

20、 素瘤中有一定預(yù)后價(jià)值。,E G F R,Goebel, S.U. Cancer Res 2002,VHL gene,* 位于 3p25 的抑癌基因; * PETs 中 44% LOH，突變僅1%; * LOH與腫瘤進(jìn)展性和大小增加顯著 相關(guān) (分別為 P = 0.001, P < 0.02) 。,Corleto VD, et al Dig. Liver Dis. 2002,染色體雜合缺失對(duì)

21、于胰腺內(nèi)分泌腫瘤的預(yù)后價(jià)值,1p 5/2724%,1q 12/2744%,1號(hào) 染色體 12/2744%,LOH (%),Chr 1,Chen Y-J, et al Cancer Res 2003,1q 31--32 LOHn = 8/12 (67%),1q LOHn=12,LOH (%),Chrm 1,(17.3 cM),,GATA124C08 (1p),WBC T,病人 #1,病人 #2,病人 #3

22、,,,,,,,Chen Y-J, et al Cancer Res 2003,,胃泌素瘤病人是否長(zhǎng)期生存, 取決于腫瘤有無(wú)肝轉(zhuǎn)移和是否 惡性進(jìn)行性生長(zhǎng)。,1q31-32 LOH與腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移相關(guān),1q31-32 LOH 有 無(wú) n=

23、8 n=19腫瘤進(jìn)行性生長(zhǎng) 7 (87.5%) 5 (26.3%) P 值 0.0056術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移 5 (62.5 %) 2 (11%) P 值 0.012,,,Chen Y-J, et al Cancer Res 2

24、003,1q21-23 LOH與腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移相關(guān),有 LOH 無(wú) LOH n=6 n=21腫瘤進(jìn)行性生長(zhǎng) 6 (100%) 6 (28.6%) p 值 0.003術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移 4 (66.7 %)

25、 2 (9.5%) p值 0.011,Chen Y-J, et al Cancer Res 2003,結(jié)果顯示 1q31-32 / 1q21-23 LOH: * 與胃泌素瘤進(jìn)行性生長(zhǎng)相關(guān) (p = 0.0056) / (p = 0.003) * 與術(shù)后胃泌素瘤肝轉(zhuǎn)移相

26、關(guān) (p = 0.012) / (p = 0.011),胰島素瘤1q LOH 頻發(fā)區(qū),40個(gè)散發(fā)性胰島素瘤中有 35個(gè) 發(fā)生1q LOH，其中： 14個(gè) (14 / 35, 40％) 發(fā)生在 1q21.3--23.2，其范圍7.5 cM, 與 上述胃泌素瘤 1q21-23 LOH 重疊,1q21--23 LOH與胰島素瘤特征的關(guān)系,1q 31.3 LOH n = 21 (60%),1q LOH

27、n=35,LOH (%),Chrm 1,11.4 cM,,胰島素瘤在 1q21—23 和1q31.3 二個(gè)頻發(fā)區(qū)同時(shí)LOH:惡性 50% (4/8) vs. 良性 6.2% (2/32) P < 0.05,,1q 31-32 和 1q 21-23 區(qū)域 LOH 可能作為胃泌素瘤潛在的預(yù)后指標(biāo)。,X 染色體雜合缺失 對(duì)

28、于胃泌素瘤的預(yù)后價(jià)值,Chen Y-J, et al Cancer 2004,Xp 6/1638%,Xp 22.1--22.3 6/16=38% (28 cM),Xq 5/1631%,X染色體 9/16 56%,LOH (%),Chromosome X,,Chen Y-J, et al Cancer 2004,Chr X LOH與腫瘤特征相關(guān)分析,X 染色體 LOH,有,無(wú),術(shù)后腫瘤快速生長(zhǎng),

29、5 (56%),0 (0%),0.04,原發(fā)腫瘤位于胰腺,原發(fā)腫瘤 > 1 cm,0 (0%),5 (56%),0.04,0.047,8 (89%),2 (33%),隨訪期間死亡,n=9,n=7,P 值,腫瘤特征,2 (22%) 0 (0%),0.30,,,,,Chen Y-J, et al Cancer 2004,,* 在女性散發(fā)型胃泌素瘤中有高頻率 的 Chr X LOH, 發(fā)生率為 56%。

30、 * 由于Chr X LOH 和腫瘤進(jìn)行性生長(zhǎng), 腫瘤原發(fā)于胰腺, 原發(fā)腫瘤 >1 cm 顯著相關(guān), 因此 Chr X LOH 有較重 要的預(yù)后價(jià)值。,Chen Y-J, et al Cancer 2004,22號(hào)染色體長(zhǎng)臂 LOH 對(duì)于 PETs 的預(yù)后價(jià)值,文獻(xiàn)報(bào)道 23例 PETs 中 22q LOH 發(fā)生率為 96％，且發(fā)現(xiàn) 22q 12.3 LOH 與腫瘤轉(zhuǎn)

31、移顯著相關(guān)。 WILD A. et al. Eur. J. Endocriolo 2002,,,22q13.3 LOH鑒別胰島素瘤良惡性,,,,22q 13.3 LOH,,有,合 計(jì),良 性,惡 性,合 計(jì),,8（25%）,24（75%）,32,6（75%）,8,14,26,40,2 （25%）,,p = 0.0088,,,,,無(wú),蔣衛(wèi)君，劉彤華，--- 陳原稼 中華醫(yī)學(xué)雜志 2004,

32、,位于 22q 12.3 TIMP-3 基因表達(dá),,WILD A. et al. J. Clin Endocri Metab 2003,其他染色體 LOH 對(duì)于 PETs 的 預(yù)后價(jià)值: 17號(hào)染色體短臂、3號(hào)染色體短臂和 6號(hào)染色體長(zhǎng)臂 等,小 結(jié) 胰腺內(nèi)分泌腫瘤診斷和預(yù)后： 少(罕)見(jiàn), 臨床表現(xiàn)復(fù)雜：散發(fā)、