1.糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑ru486導(dǎo)致大鼠腹腔巨噬細(xì)胞易感化及其機(jī)制;2.糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)pkcα蛋白增多的機(jī)制

1、第二軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文1.糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑RU486導(dǎo)致大鼠腹腔巨噬細(xì)胞易感化及其機(jī)制;2.糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)PKCα蛋白增多的機(jī)制姓名：朱曉燕申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：病理學(xué)與病理生理學(xué)指導(dǎo)教師：徐仁寶;盧建20040401第二軍醫(yī)土學(xué)博士學(xué)位論文 朱晚藍(lán)1 ．糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑R U 4 8 6 導(dǎo)致大鼠腹腔巨噬細(xì)胞易感化及其機(jī)制2 ．糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)P K C o t 蛋白增多的機(jī)制中文摘要我們實(shí)驗(yàn)室以往的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)

2、激、全身炎癥反應(yīng)綜合癥( s y s t e m e t i ci n f l a m m a t o r yr e s p o n s es y n d r o m e ，S I R S ) 、多器官功能障礙綜合癥( m u l t i p l eo r g a nd y s f u n c t i o ns y n d r o m e ，M O D S ) 時(shí)糖皮質(zhì)激素受體( g l u c o c o r t i c o i d

3、r e c e p t o r ，G R )特異結(jié)合明顯減少，且病情越重，G R 特異結(jié)合減少的幅度越大，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)預(yù)先給大鼠注射R U 4 8 6 阻斷G R 后再給予內(nèi)毒素或放血，則大鼠的炎癥變化明顯加重，因此本實(shí)驗(yàn)室范杰、徐仁寶等提出G R 結(jié)臺(tái)降低，體內(nèi)抗炎機(jī)制減弱可能是S I R S 、M O D S 發(fā)生的一個(gè)機(jī)制。作者認(rèn)為這結(jié)果還提示注射R U 4 8 6 可能使機(jī)體的白細(xì)胞處于易感狀態(tài)( p r i m i n g

4、s t a t e ) ，使得機(jī)體對“第二次打擊”的抵抗力下降。為證明這一點(diǎn)，本論文第一部分的工作首先利用注射R U 4 8 6 導(dǎo)致G R阻斷的大鼠模型，選擇炎癥介質(zhì)一氧化氮( n i t r i c o x i d e ，N O ) 為指標(biāo)，觀察腹腔巨噬細(xì)胞是否處于易感狀態(tài)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射R U 4 8 6 大鼠腹腔巨噬細(xì)胞1 2 h 內(nèi)生成N O 的基礎(chǔ)量以及用脂多糖( L P S ) 處理1 2 h 后所生成N O 的量均明顯高于

5、對照大鼠，說明注射R U 4 8 6 大鼠腹腔巨噬細(xì)胞確實(shí)處于易感狀態(tài)。白細(xì)胞易感化的機(jī)制非常復(fù)雜，不同的刺激因素導(dǎo)致不同的細(xì)胞易感化的機(jī)制各不相同。已有的研究結(jié)果提示G 蛋白活化、磷脂酶D ( P L D ) 活化、[ C a z + ] i升高及酪氨酸激酶活化等都可能與白細(xì)胞易感化有關(guān)。作者前一階段的研究表明蛋白激酶C ( p r o t e i n k i n a s eC ，P K C ) 矛I ] [ C a 2 + 】i 在

6、機(jī)體的易感化中起著重要作用，因此本論文重點(diǎn)研究了注射R U 4 8 6 引起的巨噬細(xì)胞的P K C a 年I ] [ C a 2 + 】i 的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射R U 4 8 6 大鼠腹腔巨噬細(xì)胞的【C a 2 + ] i 和P K C c t 蛋白均明顯高于對照大鼠。以往的實(shí)驗(yàn)表明注射R U 4 8 6 阻斷G R 的同時(shí)，還使大鼠體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素( g l u c o c o r t i c o i d ，G C ) 顯著增高。因此

7、本文采用單側(cè)腎上腺切除( A d x l ) 注射R U 4 8 6 的模型( 本實(shí)驗(yàn)室的前期工作表明給A d x l 大鼠注射R U 4 8 6 能夠顯著降低注射R U 4 8 6 引起的血漿G C 濃度的升高) ，進(jìn)一步探討G R 阻斷和G C 在巨噬細(xì)胞易感化過程中的作用。結(jié)果顯示A d x l 不同程度地降低了注射R U 4 8 6 大鼠P M 的N O 蝴[ C a 2 + ] i 增多的水平。同時(shí)可使P K C a 增多完全