基于系統(tǒng)藥理學的多靶標弱結合藥物發(fā)現(xiàn)方法與應用.pdf

1、藥物-靶標親和力是藥物開發(fā)中的重要指標，傳統(tǒng)藥物設計開發(fā)的中心法則即針對單個靶標設計高選擇性、高親和力的小分子配體，認為靶標越單一、親和力越高，藥效就越好。然而，人們逐漸發(fā)現(xiàn)面對復雜疾病時（例如腫瘤、心血管病、阿爾茲海默?。?，靶向多個靶標的低親和力藥物比單一靶標的高親和力藥物更優(yōu)秀。近年來網(wǎng)絡藥理學、多向藥理學、系統(tǒng)藥理學等新興學科蓬勃發(fā)展，為多靶標弱結合藥物的開發(fā)奠定了基礎。但是目前仍然缺乏行之有效的多靶標弱結合藥物的發(fā)現(xiàn)方法。

2、>　　為了解決多靶標弱結合藥物發(fā)現(xiàn)中的基本問題，本研究工作基于藥物靶標之間的網(wǎng)絡拓撲結構和動力學參數(shù)，以及多靶標弱結合藥物對網(wǎng)絡的擾動特點，提出了一整套藥物發(fā)現(xiàn)新方法，并與藥物發(fā)現(xiàn)實踐相結合，開展了系統(tǒng)性的研究工作。主要發(fā)現(xiàn)如下:
　　(1)提出一種系統(tǒng)動力學方法推理網(wǎng)絡基元模塊，并模擬網(wǎng)絡基元模塊對多點擾動的響應。歸納總結出了33個基元模塊，采用動力學模擬研究了它們在多點擾動下的拓撲結構和動力學參數(shù)變化。結果表明基元模塊的協(xié)同/

3、拮抗效果可以由拓撲結構單獨決定，或者由拓撲結構和動力學參數(shù)共同決定。
　　(2)利用生物范圍合理的參數(shù)集以及常微分方程數(shù)值積分重新構建了濃縮的MAPK信號網(wǎng)絡，并將基元模塊應用于重建的網(wǎng)絡中。重建的系統(tǒng)可以由LPS誘導激活，并且對不同模塊的擾動效果可由IL-6和TNF-α的信號水平來評價。模擬了單靶標強結合藥物以及多靶標弱結合藥物對網(wǎng)絡的擾動情況，從而篩選最優(yōu)靶標組合。結果表明，為了降低MAPK信號通路對炎性刺激的響應水平，設計多

4、靶標弱結合藥物應該優(yōu)先考慮含有p38激酶的靶標組合。
　　(3)以最優(yōu)靶標組合為基礎，采用系統(tǒng)藥理學方法，從中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫中的所有天然產(chǎn)物以及Drugbank數(shù)據(jù)庫中的小分子藥物里反向篩選出32個多靶標化合物，運用分子動力學模擬與結合自由能計算評價了這些化合物的親和力。隨后選取木犀草素與丹參酮ⅡA作為多靶標弱結合化合物，以幾種激酶抑制劑作為單靶標強結合化合物對照，進行了體外實驗驗證。結果表明，在酶學水平上木犀草素和丹參酮ⅡA