基于大位阻非磷鈀配合物催化合成含芳基噻唑結(jié)構(gòu)的中藥活性物質(zhì)研究.pdf

1、中藥在我國有著悠久的歷史，然而隨著社會的發(fā)展，傳統(tǒng)的煎服方法正在被取而代之，人們試圖從數(shù)量眾多的中草藥中提取活性有效成分，通過結(jié)構(gòu)的修飾，改善原有天然產(chǎn)物的藥理活性，減輕毒副作用，提高生物利用度，從而研發(fā)出更多的可用于臨床的新藥。通過此法人們已經(jīng)研制出大量的新藥，臨床用藥中約一半是以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)化合物進一步研發(fā)而成。例如：紫杉醇、青蒿素等。
　　天然產(chǎn)物的修飾手法很多，對于小位阻取代基的引入較為簡單，然而對于較大位阻的苯、芳（雜

2、）環(huán)的引入較為困難。20世紀80年代興起了一系列經(jīng)典的偶聯(lián)反應(yīng)，如Stille、Negishi、Sonigashira、Miyaura-Suzuki、Heck等，成功的解決了大位阻取代基引入難得問題。然而，隨著近些年“綠色化學(xué)”、“原子經(jīng)濟性”等概念逐漸被人們所重視，經(jīng)典的偶聯(lián)反應(yīng)顯示出其弊端，如反應(yīng)步驟多、存在金屬副產(chǎn)物等。近些年，新興的C-H活化反應(yīng)能夠直接通過C-H鍵構(gòu)建C-C鍵，無其他多余步驟，無環(huán)境有害物質(zhì)生成。諸多優(yōu)點使得C

3、-H活化反應(yīng)成為芳基偶聯(lián)反應(yīng)的熱點。
　　噻唑類結(jié)構(gòu)廣泛的存在于中藥活性成分中，如從中藥擬南芥中提取的含噻唑結(jié)構(gòu)的植物抗生素。并且相信隨著科技的發(fā)展，大量的噻唑類中藥活性成分會被分離得到。同時，在已有中藥活性成分結(jié)構(gòu)中引入噻唑環(huán)也可大大改善生物活性。因此，對于噻唑環(huán)的C-H活化反應(yīng)研究就十分有意義。
　　針對噻唑類C-H活化反應(yīng)現(xiàn)有的弊端，我們從經(jīng)濟、環(huán)保無污染、催化劑穩(wěn)定、反應(yīng)活性高、底物使用廣泛等方面出發(fā)設(shè)計合成了七種不

4、同結(jié)構(gòu)和位阻的α-二亞胺鈀催化劑C1-C7，并對其催化的芳基偶聯(lián)反應(yīng)進行了探究。
　　1.α-二亞胺鈀配合物催化的C-H活化偶聯(lián)反應(yīng)研究
　　將取代芳胺和鄰二酮類化合物通過酮胺縮合反應(yīng)制備α-二亞胺配體，再將配體與氯化鈀配位制得配合物C1-C7。將配合物用于催化噻唑類底物的芳基化反應(yīng)，對各催化劑的活性進行了分析，實驗表明，C1-C7對催化噻唑類底物的芳基化反應(yīng)均有活性。其中C7活性最高，穩(wěn)定性最高。對反應(yīng)中所用的酸、堿、溶劑

5、、溫度、等進行了篩選，確定了最優(yōu)反應(yīng)條件：C7(0.2 mol％)、PivOH(30 mol%)、K2CO3(1.5 eq)、DMA中反應(yīng)8 h。對催化劑耐受性進行了考察，催化劑C7最少用量為0.01 mol%。
　　2.論文中所有未報道的配合物均進行了核磁表征。合成了80多種偶聯(lián)產(chǎn)物，均經(jīng)1HNMR、13CNMR確定結(jié)構(gòu)，其中配合物C5培養(yǎng)了單晶，檢測并解析了它們的結(jié)構(gòu)。
　　研究表明，含氮非磷鈀配合物的穩(wěn)定性和催化活性與

6、配體的位阻密切相關(guān)，芳胺及骨架結(jié)構(gòu)的大位阻可以使催化劑前體更加穩(wěn)定，同時亦能明顯提高催化活性。特別值得關(guān)注的是，在催化反應(yīng)過程中，由于大體積位阻的存在，鈀活性中心不容易被空氣中的水汽和氧氣失活，從而保證在低的催化劑用量下（如低至0.01 mol%Pd），仍能在無需氮氣保護和無水溶劑的溫和條件中，高效催化噻唑類雜環(huán)化合物與各種溴代芳烴的直接芳基化反應(yīng)。
　　研究對含噻唑環(huán)的中藥活性成分的的結(jié)構(gòu)修飾具有較大的理論意義和實用價值，希望可