新型抗真菌藥布替萘芬及其類似物的合成和活性.pdf

1、真菌感染發(fā)病率高、傳染性強、嚴重時可以致人死亡,抗真菌藥物的研究一直是藥物化學家們研究的重要內(nèi)容,目前在合成抗真菌藥物中,有兩類化合物最為引人注目.第一類是氮唑類化合物,此類藥物抗菌譜廣,主要是起抑菌作用,但是它們會對消化道和肝臟產(chǎn)生較大的毒副作用.第二類是烯丙胺類化合物,烯丙胺類抗真菌藥能高度選擇性地抑制真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶,導致真菌體內(nèi)角鯊烯積聚及麥角固醇合成不足,具有抑菌和殺菌的雙重功效.優(yōu)于唑類藥物的是,烯丙胺類抗真菌化合物不抑

2、制細胞色素P450酶,不影響腎上腺及性腺激素合成,沒有嚴重的肝、腎等毒性.自七十年代末發(fā)現(xiàn)萘替芬(naftifine)優(yōu)良的抗真菌活性后,已有特比萘芬(terbinafine)、布替萘芬(butenafine)被開發(fā)并用于臨床.該文研究的主要目的是在烯丙胺類化合物中探索新的抗真菌藥物和完善該類藥物的構效關系理論.該文在文獻工作的基礎上進一步研究了布替萘芬的合成方法:以萘、甲胺、對叔丁基氯芐為原料合成了布替萘芬;詳細研究了中間體對叔丁基氯

3、芐的制備工藝并確定了較優(yōu)工藝條件;對N-甲基萘胺的合成做了較大改進;該文還首次用六亞甲基四胺法合成了中間體對叔丁基苯甲胺.該文考慮到含氮雜環(huán)化合物在自然界的廣泛分布和生理活性,參考烯丙胺類藥物的構效關系研究成果,設計合成了7個布替萘芬類似物,其中3個含有吡啶雜環(huán).所合成的重要中間體和目標產(chǎn)物均通過熔點、折光率等物理化學常數(shù)以及<'1>H NMR和IR進行了確證.用吡啶環(huán)代替布替萘芬中的苯環(huán)的研究未見文獻報道,具有很大的創(chuàng)新意義,該研究大