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1、克拉維酸(Clavulanic acid)是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,與阿莫西林鈉及替卡西林鈉按一定比例制備為復(fù)合制劑,可顯著降低它們的最小抑菌濃度,大大增強(qiáng)其抗菌活性,是解決細(xì)菌耐藥性的有效方法。目前工業(yè)中克拉維酸主要由棒狀鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生,現(xiàn)有分離工藝存在過程復(fù)雜、成本高、廢酸水難以處理等問題,而且克拉維酸對(duì)溫度和pH極度敏感,分離過程極易降解,因此研發(fā)成本低、污染小的新分離與結(jié)晶工藝具有重要的意義。
首先,
2、從克拉維酸產(chǎn)品的雜質(zhì)入手,研究現(xiàn)有工藝條件下克拉維酸的降解,并分析各操作單元雜質(zhì)含量,尋找雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭。研究結(jié)果表明,雜質(zhì)E來源于酸性高溫降解,即主要在薄膜蒸發(fā)單元產(chǎn)生,由兩分子的克拉維酸?;磻?yīng)合成,且雜質(zhì)E會(huì)進(jìn)一步發(fā)生反應(yīng);若雜質(zhì) E多,則料液呈亮黃狀態(tài);雜質(zhì) G為發(fā)酵副產(chǎn)物,由于不穩(wěn)定的發(fā)酵導(dǎo)致微濾液中雜質(zhì)G的量從幾千到幾萬μg/mL,變化幅度較大;HPLC譜圖中1分鐘左右出現(xiàn)的雜質(zhì)峰是酸性條件下的降解產(chǎn)物。
其次,篩
3、選鹽析萃取體系從發(fā)酵液和納濾液中萃取克拉維酸。實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到用于發(fā)酵液的最優(yōu)萃取體系為36%甲醇+30% NaH2PO4?2H2O,此時(shí)克拉維酸的最高收率為87%,分配系數(shù)為2.41,且直接將大部分蛋白和菌體除去;用于濃縮納濾液的最優(yōu)萃取體系:25%PEG400/21%硫酸銨,此時(shí)克拉維酸的收率為105.25%,濃縮倍數(shù)為4.43,分配系數(shù)為8.94。
最后,用一步反應(yīng)結(jié)晶代替現(xiàn)有的兩步結(jié)晶,并對(duì)結(jié)晶工藝進(jìn)行優(yōu)化和設(shè)計(jì)。研究?jī)?nèi)容
4、包括結(jié)晶方式的確定,溶劑的選擇及用量,攪拌速率、流加速率、脫色預(yù)處理等工藝參數(shù)的優(yōu)化、放大等。實(shí)驗(yàn)得到結(jié)晶的最佳操作條件為:溶劑A用量90 mL,反應(yīng)料液比1:1.2;反應(yīng)時(shí)攪拌速率為280 rpm,養(yǎng)晶時(shí)攪拌速率為180 rpm;成鹽劑的流加速率4 mL/min;反應(yīng)溫度控制在13-15℃,結(jié)晶時(shí)降溫模式為以0.5℃/min的降溫速率15℃降到10℃,10℃保持30 min,同樣速率10℃降至5℃,5℃保持60 min;活性炭脫色條件
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