克拉維酸提取新工藝的應(yīng)用研究.pdf

1、自40年代使用第一個(gè)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素青霉素以來(lái)，由于其廣譜性和安全性，已被廣泛地應(yīng)用于臨床，治療各科感染。然而，細(xì)菌對(duì)這些廣泛應(yīng)用的抗生素產(chǎn)生的耐藥性，已成為臨床治療的一大威脅。多年來(lái)，人們?cè)噲D從多方面尋找解決細(xì)菌產(chǎn)酶耐藥問(wèn)題，其中β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用機(jī)制是與細(xì)菌產(chǎn)生的酶結(jié)合，使之滅活。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素聯(lián)合應(yīng)用，充分發(fā)揮了原有抗生素的抗菌作用，是提高β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素療效的重要手段。 克拉維酸鉀(Cl

2、avulanatePotassium)/阿莫西林(Amoxicillin)是由β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸鉀與半合成青霉素阿莫西林(阿莫西林三水合物)組成的復(fù)方制劑。該復(fù)方制劑是由世界著名制藥公司葛蘭史克研究開(kāi)發(fā)，1981年在國(guó)外上市，1984年8月6日獲FDA批準(zhǔn)上市，英文商標(biāo)名為AUG-MENTIN(奧格門(mén)丁)。該藥在國(guó)外市場(chǎng)雖然已經(jīng)十分成熟，但仍然處于成長(zhǎng)期階段，市場(chǎng)潛在需求量非常大。國(guó)內(nèi)目前生產(chǎn)阿莫西林/克拉維酸制劑所需用的原料藥

3、，基本上全部從國(guó)外進(jìn)口，價(jià)格昂貴，產(chǎn)量沒(méi)有達(dá)到其應(yīng)有的水平。國(guó)內(nèi)眾多制劑生產(chǎn)廠家早已看好克拉維酸鉀市場(chǎng)這塊蛋糕，未來(lái)克拉維酸鉀原料藥走俏勢(shì)在必然。 國(guó)內(nèi)自己研制生產(chǎn)的克拉維酸鉀是由福建微生物研究所和江西制藥廠首先聯(lián)合研制成功。由于克拉維酸在生產(chǎn)工藝技術(shù)有較大難度，工藝條件要求高，產(chǎn)品極不穩(wěn)定，使得其工業(yè)化技術(shù)水平低，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國(guó)外的生產(chǎn)技術(shù)水平，缺乏市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)能力，無(wú)法滿(mǎn)足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)需求，現(xiàn)幾乎已停產(chǎn)。與此同時(shí)，未來(lái)阿莫西林/克拉維酸

4、鉀制劑市場(chǎng)潛在需求量非常大，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)又急需。所以，廣東新北江制藥股份有限公司經(jīng)過(guò)多方面的論證研究，決定從國(guó)外直接引進(jìn)克拉維酸生產(chǎn)技術(shù)，并快速進(jìn)行技術(shù)消化和提高，盡快實(shí)現(xiàn)原料藥國(guó)產(chǎn)化，利用成本優(yōu)勢(shì)，搶占現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)。 本研究主要通過(guò)對(duì)過(guò)濾工藝和萃取工藝的兩項(xiàng)革新研究，即采用國(guó)際先進(jìn)的膜分離技術(shù)與萃取分離技術(shù)相結(jié)合。一方面，采用UF膜和NF膜技術(shù)代替?zhèn)鹘y(tǒng)的板框過(guò)濾，來(lái)進(jìn)行發(fā)酵液的預(yù)處理，并除去可溶性的蛋白質(zhì)，以改善料液萃取前的濾

5、液質(zhì)量，從根本上解決了抗生素萃取過(guò)程的乳化問(wèn)題，提高分離效果，減少后工序的分離設(shè)備投資；另一方面，采用德國(guó)先進(jìn)的液液碟片分離機(jī)，實(shí)施兩次二級(jí)逆流萃取工藝來(lái)代替一次四級(jí)逆流萃取工藝，以減少設(shè)備投資，提高了分離效率，減少了揮發(fā)性有機(jī)物的逸散和物料損失。 改進(jìn)后的克拉維酸提取生產(chǎn)工藝技術(shù)有以下優(yōu)點(diǎn)：1)工藝簡(jiǎn)明；2)成本降低；3)質(zhì)量穩(wěn)定；4)收率提高；5)可操作性強(qiáng)；6)效益顯著，并達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。該工藝技術(shù)完全適合于工業(yè)化生產(chǎn)，