阿戈美拉汀微粒型口崩片的研究.pdf

1、阿戈美拉汀是一種5-HT2C受體拮抗劑和褪黑素MT1/MT2受體激動(dòng)劑，對(duì)睡眠具有正向的時(shí)相調(diào)整功能，能調(diào)節(jié)患者紊亂的生物節(jié)律，副作用少，抗抑郁效果良好。目前阿戈美拉汀只有普通片劑上市，劑型單一，并不適用于抑郁癥患者服用。本研究采用流化床包衣技術(shù)將阿戈美拉汀制成包衣微丸，達(dá)到掩味的目的，采用粉末直壓技術(shù)將微丸及其他輔料制成微粒型口腔崩解片?？谇槐澜馄梅奖?，提升了用藥的依從性，特別適用于特殊環(huán)境及特殊人群的用藥。
　　篩選建立了

2、阿戈美拉汀微粒型口腔崩解片的崩解時(shí)間、溶出度、含量有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法。崩解時(shí)間采用改裝崩解儀法；溶出度采用紫外-可見分光光度法，確定轉(zhuǎn)速為75 rpm，介質(zhì)選用1000 ml0.01M HCl溶液；含量及有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法采用高效液相色譜法，各檢測(cè)方法均可以準(zhǔn)確定量，操作簡(jiǎn)單，可用于口崩片的處方篩選及質(zhì)量研究。對(duì)初步篩選的輔料進(jìn)行了輔料相容性實(shí)驗(yàn)，主藥和各輔料相容性良好。
　　選用尤特奇E100作為包衣材料，采用流化床包衣技術(shù)制備包

3、衣微丸，在微丸掩味的同時(shí)，保證了藥物在胃中的快速釋放。采用直接壓片法制備阿戈美拉汀微粒型口崩片，以崩解時(shí)間和溶出度為指標(biāo)，采用單因素實(shí)驗(yàn)對(duì)處方工藝進(jìn)行了優(yōu)化，對(duì)各輔料及片劑硬度等進(jìn)行了篩選。確定PVPP選用15 mg劑量，甘露醇及微晶纖維素1:1（w/w）作為填充劑，滑石粉作為潤(rùn)滑劑，得到最優(yōu)處方。保證了口崩片的速崩、速溶及口感良好，且具有一定強(qiáng)度，滿足了口崩片的貯存運(yùn)輸?shù)纫蟆?duì)工藝進(jìn)行了三批小試及中試放大的驗(yàn)證，得到的產(chǎn)品質(zhì)量合格，

4、口感清涼，制備工藝穩(wěn)定并具有很好的重現(xiàn)性，可以用于工業(yè)化的生產(chǎn)。
　　本研究中對(duì)口崩片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究和驗(yàn)證，對(duì)口崩片的性狀、鑒別、崩解時(shí)間、硬度、含量有關(guān)物質(zhì)、溶出度等項(xiàng)目進(jìn)行了研究，為阿戈美拉汀微粒型口崩片提供了較為全面的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可用于口崩片的質(zhì)量評(píng)價(jià)。對(duì)中試放大的三批樣品進(jìn)行了檢查，崩解時(shí)間均小于1 min，口感良好，硬度在55±5 N范圍內(nèi)，45 min時(shí)溶出度大于80％，含量在95％~105％之間，雜質(zhì)未檢出，樣品

5、各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)量要求，質(zhì)量合格。
　　對(duì)阿戈美拉汀微粒型口腔崩解片的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，包括影響因素實(shí)驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)等。結(jié)果表明，口崩片在高溫條件下易結(jié)塊，溶出速率降低，崩解時(shí)間延長(zhǎng)；在高濕條件下容易吸濕，但是含量、有關(guān)物質(zhì)及溶出度等指標(biāo)無明顯變化，表明片劑應(yīng)該低溫、干燥環(huán)境下貯存，因此其包裝為雙層包裝，內(nèi)層采用鋁塑泡罩包裝，外層采用鋁塑復(fù)合膜包裝。對(duì)口崩片進(jìn)行市售包裝后，考察其加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性。目前的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果表明，口

6、崩片在加速6個(gè)月及長(zhǎng)期6個(gè)月實(shí)驗(yàn)中，質(zhì)量合格，穩(wěn)定性良好。
　　本研究對(duì)制備的阿戈美拉汀口腔崩解片（試驗(yàn)制劑，T）進(jìn)行了單次給藥的比格犬體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究，采用雙周期隨機(jī)交叉試驗(yàn)，以市售常規(guī)制劑阿戈美拉汀片（維度新）為對(duì)照制劑（參比制劑，R），考察了兩種制劑的相對(duì)生物利用度及其藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示參比制劑的Tmax平均值為2.07±2.19小時(shí)，試驗(yàn)制劑Tmax的平均值為3.75±2.79小時(shí)，實(shí)驗(yàn)制劑達(dá)峰略延長(zhǎng)，但兩

7、者無顯著差異；參比制劑Cmax的平均值為85.28±45.43ng/mL，而試驗(yàn)制劑Cmax的平均值為57.08±46.68ng/mL，達(dá)峰血藥濃度無顯著差異；參比制劑的平均駐留時(shí)間MRT為8.17±2.36小時(shí)，而試驗(yàn)制劑平均駐留時(shí)間MRT為10.37±3.33小時(shí)，平均駐留時(shí)間略延長(zhǎng)，但沒有顯著差異?？诒榔c參比制劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均沒有顯著差異，表明試驗(yàn)制劑具有同市售制劑相似的藥代特征。試驗(yàn)制劑相對(duì)于相同劑量的參比制劑的相對(duì)生物利用