3-（3-叔丁氧基）丁二酰亞胺基單環(huán)β-內(nèi)酰胺衍生物的合成與研究.pdf

1、β-內(nèi)酰胺類抗生素(β-lactamntibiotics)是抗感染效果很好的一類抗菌藥物，因其具有殺菌活性強、毒性低、適用癥廣及臨床療效好等優(yōu)點，已被廣泛用于臨床治療。從1986至1995年間其世界銷售額從73.8億美元增加到144.4億美元，年均增幅約為10.63％，占全球抗生素總銷售額的58.7～78.3％。作為其藥效團的β-內(nèi)酰胺已成為理論研究和實驗合成的熱門課題。而單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素是β-內(nèi)酰胺類抗生素中非常經(jīng)典的一種，又稱單

2、環(huán)菌素(monobactam)，由于結(jié)構(gòu)簡單，易于全合成，并與其他兩種β—內(nèi)酰胺類抗生素中的青霉素、頭孢菌素均不發(fā)生交叉過敏反應，且對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，目前發(fā)展也較為迅速。在眾多的合成方法中烯酮與亞胺的環(huán)加成反應最為經(jīng)典，我們課題組曾對亞胺C=N雙鍵與烯酮的[2+2]環(huán)加成進行了較為深入的研究，烯酮的來源選擇的是N-端保護的氨基酸，合成出了一系列的β-內(nèi)酰胺類衍生物。本文用外消旋的節(jié)果酸酐作為甘氨酸的N-端保護試劑，和不同亞胺反應，得到

3、了一系列新的3-(3-叔丁氧基)丁二酰亞胺基單環(huán)β-內(nèi)酰胺衍生物，并對產(chǎn)物的光譜特征進行了分析。這項工作不僅對于開發(fā)具有新的生理活性的抗生素藥物有重要意義，而且還為手性β-內(nèi)酰胺衍生物的合成奠定了基礎(chǔ)。本文還研究了在微波促進下酸酐與氨基酸反應制取酰胺酸的最佳條件，為微波合成酰胺酸提供了有價值的依據(jù)。 本論文主要工作如下：一、本文用外消旋的蘋果酸酐作為甘氨酸的N-端保護試劑，和不同亞胺反應，得到了一系列新的3-(3-叔丁氧基)丁二

4、酰亞胺基單環(huán)β-內(nèi)酰胺衍生物，并用IR、MS、1HNMR及元素分析對其結(jié)構(gòu)進行了表征。該合成反應從外消旋的節(jié)果酸出發(fā)，經(jīng)過酯化、羥基保護、水解等七步反應得到羥基保護的節(jié)果酰亞胺乙酰氯，再用其作為反應物與亞胺作用合成了上述8個新的目標化合物，并對各步反應進行了深入的研究和探討。 二、本文在以外消旋的蘋果酸為起始原料合成單環(huán)β-內(nèi)酰胺的研究中，用到關(guān)鍵的中間體之一酰胺酸的合成，作為此類反應的深入研究和擴展并結(jié)合微波的特點，進一步研究