KJY-02(YC-12)原料藥質(zhì)量控制及藥物代謝動力學研究.pdf

1、一、研發(fā)背景：
　　 上世紀90年代始,法瑪西亞(Pharmacia)公司研制利萘唑烷(Linezolid,商品名Zyvox)并于2000年獲得FDA批準上市,成為第一個上市的噁唑烷酮類抗菌藥。其作用機制獨特,主要抑制革蘭氏陽性菌蛋白合成的初始階段,具有不良反應(yīng)少,使用安全方便等特點。臨床上主要用于治療革蘭氏陽性菌引起的感染,也可與艾培唑烷、慶大霉素等聯(lián)合用藥。鑒于此,南京長澳醫(yī)藥科技有限公司研發(fā)了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型噁唑烷酮

2、抗菌藥-YC—12。
　　 二、原料藥質(zhì)量控制研究：
　　 建立YC-12的HPLC、GC檢測方法。HPLC法:采用Diamonsil C18柱(250mm×4.6mm,5μ m),磷酸鹽緩沖溶液(1000mL水+2g磷酸二氫鉀+3.5mL三乙胺+3mL磷酸)-乙腈-甲醇(42:30:28)為流動相；流速為1mL／min；檢測波長254nm,柱溫為25℃。結(jié)果:主峰能與相鄰雜質(zhì)峰達基線分離,YC-12的濃度在10—200

3、μ g／mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,相關(guān)系數(shù)為0.9994,最低檢測限為0.5ng。結(jié)論:該法簡便、準確,靈敏度高,專屬性強,可以用于YC—12的含量及有關(guān)物質(zhì)的測定。
　　 GC有機溶劑檢查:采用安捷倫DB-624毛細管柱(25m×0.32mm×0.52μ m),柱溫40℃,氫火焰離子化檢測器(FID),檢測器溫度250℃,氣化室溫度200℃,載氣為高純氮,柱前壓92.5kpa,分流比30,程序升溫方法:40℃維持5min,10℃

4、／min升至80℃,再以30℃／min升至150℃維持10min。結(jié)論:該法簡便、準確,靈敏度高,專屬性強。
　　 三、藥物代謝動力學研究：
　　 建立測定大鼠血漿中噁唑烷酮YC-12濃度的LC—MS方法。方法:取大鼠血漿300μ L,加25％氨水20ul堿化后,加入內(nèi)標硝西泮10μL,以1mL乙酸乙酯萃取后取上清液揮干,用甲醇1 mL溶解,取2μ L進行LC—MS測定。色譜條件:色譜柱為Agilent ZORBAX E

5、clipse plus C18(150mm×2.1mm,5μ m),流動相:甲醇-10mmol／L乙酸銨水溶液(乙酸調(diào)PH6.0)(78:22):流速:0.2 mL·min-1；質(zhì)譜條件:電噴霧離子化(ESI)方式,以選擇性正離子方式檢測,YC—12和內(nèi)標硝西泮的選擇檢測離子質(zhì)荷比分別為m／z492.1([M+H]+)和m／z282.1([M+H]+)。結(jié)果:YC-12的線性范圍為0.005～25μ g·mL-1,最低定量限(LOQ)為