鹽酸青藤堿微孔滲透泵控釋片的研究.pdf

1、目的:鹽酸青藤堿的藥理作用主要有:鎮(zhèn)痛作用、抗炎作用、免疫調(diào)節(jié)作用,臨床主要用于風(fēng)濕病的治療。由于青藤堿原料具有胃腸道刺激性,因此有必要通過(guò)制劑手段解決青藤堿原料的刺激性。因此我們研制了一日一次的鹽酸青藤堿微孔滲透泵控釋片,規(guī)格為120mg/片,不僅減少了血藥濃度的“峰谷”現(xiàn)象,而且降低了毒副反應(yīng),減少了服藥次數(shù),提高了病人的順應(yīng)性,具有廣闊的市場(chǎng)前景。
　　 方法:本文采用甘露醇、酒石酸和硬脂酸鎂為輔料,濕法制粒工藝制備片芯,

2、單沖壓片機(jī)壓片,片重500mg。醋酸纖維素為包衣膜,PEG1500為致孔劑,DBS為增塑劑,95％丙酮:5％水為包衣溶劑,制備鹽酸青藤堿微孔滲透泵控釋片。試驗(yàn)中分別考察了不同滲透促進(jìn)劑及加入量、酸性物質(zhì)的加入以及加入量、片芯壓力、包衣液濃度、PEG1500用量、增塑劑種類(lèi)及用量、包衣增重對(duì)釋放的影響。并在單因素考察的基礎(chǔ)上,以包衣厚度、增塑劑用量和致孔劑用量作為考察因素,進(jìn)行了三因素三水平的正交試驗(yàn)。
　　 參照文獻(xiàn),進(jìn)行了鹽酸

3、青藤堿微孔滲透泵控釋片含量的方法學(xué)研究,進(jìn)行了系統(tǒng)適用性試驗(yàn)、專(zhuān)屬性試驗(yàn)、線性試驗(yàn)、回收率試驗(yàn)、精密度試驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察；進(jìn)行了溶出度的方法學(xué)研究,研究了方法的穩(wěn)定性考察、釋放介質(zhì)的選擇、轉(zhuǎn)速的確定。
　　 穩(wěn)定性試驗(yàn)中,分別考察了影響因素試驗(yàn),包括高溫(60℃)、高濕(RH75±5％)、強(qiáng)光(4500±500Lx),還進(jìn)行了6月的40℃加速試驗(yàn)。
　　 采用鹽酸青藤堿緩釋片為對(duì)照藥,按隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì),六只Beagle

4、犬為試驗(yàn)動(dòng)物,采用高效液相色譜法進(jìn)行了體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究。應(yīng)用3P87試驗(yàn)動(dòng)力學(xué)計(jì)算機(jī)程序,對(duì)鹽酸青藤堿微孔滲透泵控釋片的血藥濃度-時(shí)間曲線進(jìn)行單室和雙室模型擬合。
　　 結(jié)果:通過(guò)單因素考察確定片芯處方:甘露醇為滲透促進(jìn)劑,用量67％；酒石酸為酸性物質(zhì),用量8％；片芯壓力9kg;包衣液濃度定為3％,95％丙酮:5％水為包衣液；PEG1500的用量為50％；增塑劑選用DBS,用量為20％；包衣增重為8％。優(yōu)化后的處方在24h內(nèi)體

5、外釋藥速率基本恒定,呈現(xiàn)出良好的零級(jí)釋藥特征。
　　 含量測(cè)定的色譜條件確定為:0.05mol/L磷酸二氫銨:甲醇=75:25為流動(dòng)相,流速1.0ml/min,檢測(cè)波長(zhǎng)為265nm。保留時(shí)間為6.5min,輔料無(wú)干擾,在濃度范圍為0.00016～1.64 mg/ml時(shí),線性方程為A=1.8E+07C-516,r=0.9996。高、中、低三個(gè)濃度的方法回收率分別為100.4％、99.7％、100.3％,RSD分別為0.4％、0.5

6、％、0.3％。穩(wěn)定性考察結(jié)果表明,24小時(shí)以內(nèi),樣品及方法是穩(wěn)定的溶出度的測(cè)定方法:采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005版二部附錄XC)第二法的裝置,以水900ml為溶劑,轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn),依法操作,在2、4、6、8、12、16與24小時(shí)分別取溶液5ml,濾過(guò),并立即在操作容器中補(bǔ)充水5ml；分別精密量取濾液各1ml,各加水定量稀釋制成每1ml約含20μg/ml的溶液,照分光光度法(中國(guó)藥典2005年版一部附錄VA)在265nm的波長(zhǎng)處

7、測(cè)定吸光度；另精密稱(chēng)取經(jīng)五氧化二磷干燥至恒重的青藤堿對(duì)照品適量,加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含20μg/ml的溶液,同法測(cè)定吸光度,分別計(jì)算出每片在不同時(shí)間的釋放量穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果:本品在光照、高溫條件下較穩(wěn)定,在高濕條件下易吸濕,釋放度加快。加速試驗(yàn)結(jié)果表明,本品經(jīng)6個(gè)月加速試驗(yàn),各項(xiàng)指標(biāo)未見(jiàn)明顯改變。
　　 體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明,鹽酸青藤堿微孔滲透泵控釋片符合單室模型,使用Wagner-Nelson方程計(jì)算體內(nèi)藥物吸收分?jǐn)?shù)(