YM0302對映體質量研究及其在大鼠體內(nèi)的藥代動力學研究.pdf

1、YM0302是治療良性前列腺增生（BPH）的一線藥物，屬于哌嗪類α1-AR受體拮抗劑。它主要通過選擇性阻斷位于膀胱頸、前列腺包膜及增生的前列腺基質中的α1A及α1D受體發(fā)揮藥效，同時避免α1B-AR作用，從而降低心血管副作用。在結構上，由于其側鏈上存在一個手性中心，使其具有兩個光學異構體。本課題組前期試驗證明兩對映體存在藥理活性差異，然而，市售YM0302仍為外消旋體形式。了解YM0302對映體的體內(nèi)藥動學性質，不僅對于YM0302的臨

2、床應用具有指導作用，有利于臨床對YM0302更加合理的應用，而且為進一步研究其代謝途徑和代謝產(chǎn)物，為設計開發(fā)該類藥物時有針對性的改善某一體內(nèi)過程提供依據(jù)。
　　 本文開展的工作有以下五個方面：
　　 1.按照中國藥典2005年版二部附錄中有關《新藥臨床前研究指導原則》以及《手性藥物質量控制研究技術指導原則》的規(guī)定，對YM0302對映體分別進行了質量研究。制定該化合物光學異構體的質量標準草案。
　　 2.建立了檢測

3、大鼠血漿、尿、糞便樣品中YM0302對映體的手性HPLC方法。固定相為Chiralpak IA；流動相為甲醇/乙腈/緩沖液（50mM甲酸銨，甲酸調(diào)PH至5.3）/二乙胺(DEA)（v/v/v/v）=35:35:30:0.1；流速為0.5mL/min，柱溫25℃；熒光檢測器激發(fā)波長和發(fā)射波長分別為290nm和340nm。該法不受生物樣品中的內(nèi)源性雜質及對映體藥物在大鼠體內(nèi)的代謝產(chǎn)物影響，R-YM0302和S-YM0302達到完全分離，方法

4、快速簡便、準確、重現(xiàn)性好。血漿、尿和糞便中對映體在6.25ng/mL～1000ng/mL范圍內(nèi)呈現(xiàn)良好的線性。(r>0.99) ,樣品平均回收率大于85％，RSD小于10％。日內(nèi)精密度RSD不大于11.2％，日間精密度RSD不大于14.3％。
　　 3.通過藥代動力學試驗，探索R-YM0302和S-YM0302在大鼠體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī)律及特點。以靜脈給藥方式進行的藥動學試驗結果表明，YM0302對映體在大鼠體內(nèi)的藥動學符合二室模型

5、。以灌胃給藥方式進行的非房室模型藥動學試驗結果表明，兩對映體之間部分藥動參數(shù)存在顯著差異——低濃度時兩者Cmax比值為S/R＝1.466；中濃度下兩者比值為S/R＝1.372；高劑量時Tmax——R體達峰值的時間為1h，S值達峰值的時間為0.55h。比較靜脈給藥和灌胃給藥后藥時曲線下的面積，得到R體和S體的絕對生物利用度分別為22.0％±10.5％和41.4％±11.0％。
　　 4.利用I125標記的YM0302對映體進行了Y

6、M0302對映體及其代謝產(chǎn)物的組織分布試驗。試驗結果表明，在藥物的主要吸收和代謝器官——小腸和肝中檢測到的放射性濃度最高；在藥物主要作用靶點——α1受體分布的組織膀胱和前列腺中檢測到的放射性濃度次高，而且消除明顯較其他所有組織慢。
　　 5.對R-YM0302和S-YM0302對映體自尿和糞便累計排泄的原形藥進行了檢測。對映體以原形藥物自尿和糞排出的量極少，但兩排泄途徑中對映體仍表現(xiàn)對映體選擇的顯著差異——S-YM0302通過尿