版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請進行舉報或認領(lǐng)
文檔簡介
1、目的:
近些年來資料顯示中國痛風(fēng)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢且其發(fā)病年齡呈年輕化趨勢。臨床治療痛風(fēng)的各類新型藥物正不斷涌現(xiàn)。非布司他是一種新型的非嘌呤類的黃嘌呤氧化酶抑制劑,其通過占據(jù)進入酶活性部位的通道而阻止底物進入嘌呤氧化酶的蝶呤部位,抑制次黃嘌呤生成黃嘌呤,從而抑制尿酸形成。該藥主要通過肝臟代謝,而不依賴腎臟排出。歐盟已于2008年4月批準(zhǔn)其上市,美國FDA也在2009年2月批準(zhǔn)其上市用于治療高尿酸血癥,但國內(nèi)尚未上市。目
2、前已有文獻未有關(guān)于非布司他在中國人群中的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究的報道。本文旨在探討非布司他在中國人群中的藥動學(xué)特征,同時與國外報道的文獻對比看是否存在差異。為此,本實驗進行了單次和多次給藥藥代動力學(xué)研究、進食對藥物藥代動力學(xué)影響的研究及國內(nèi)外人群藥代動力學(xué)差異和性別差異的研究。
方法:
1.非布司他在人體的藥代動力學(xué)研究。建立LC-MS/MS法測定非布司他在人血漿中的濃度。本試驗招募12名健康受試者,包括開展
3、兩部分研究內(nèi)容:①單次和多次給藥藥代動力學(xué)研究:采用1制劑3劑量水平(分別服用非布司他片40mg、80mg和120mg)3周期隨機交叉自身對照試驗設(shè)計方法,三個劑量水平組中40mg和80mg在單次采血完成后做多次給藥和采血,120mg組僅做單次給藥。②進食對藥物藥代動力學(xué)影響的研究:采用1制劑1劑量水平(80mg)2周期隨機交叉自身對照試驗設(shè)計方法,受試者按隨機分組情況,分別在試驗當(dāng)日清晨空腹口服非布司他片或統(tǒng)一進高脂早餐后口服非布司他
4、片。血漿中非布司他濃度采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測。采用DAS2.1.1軟件計算藥代動力學(xué)參數(shù)。
2.非布司他在人體的藥效學(xué)研究。血清中尿酸、黃嘌呤和次黃嘌呤的濃度采用HPLC法檢測。
結(jié)果:
血漿中非布司他濃度測定的線性范圍是13.4~21440 ng·mL-1,日間與日內(nèi)精密度均<10%。
計算求得單次口服40、80、120mg非布司他片后的主要藥代動力學(xué)參數(shù)如下:AUC0-t分
5、別為(9266.28±3720.80)ng·mL-1·h、(21925.22±11303.59)ng·mL-1·h和(33845.27±15744.68)ng·mL-1·h,AUC0-∞分別為(9426.72±3715.53)ng·mL-1·h、(22118.06±11374.98)ng·mL-1·h和(34102.50±15895.04)ng·mL-1·h,MRT0-t分別為(4.16±1.00)h、(4.52±0.66)h和(4.5
6、8±0.76)h,MRT0-∞分別為(4.70±1.29)h、(4.84±0.82)h和(4.88±0.98)h,t1/2z分別為(5.10±2.63)h、(5.48±2.02)h和(5.73±4.09)h,Tmax分別為(1.90±1.05)h、(2.13±0.83)h和(1.96±0.84)h,CLz/F分別為(4.88±1.86)L·h-1、(4.46±1.92)L·h-1和(4.16±1.56)L·h-1,Vz/F分別為(34.
7、12±19.69)L、(31.72±11.17)L和(31.99±16.83)L,Cmax分別為(2857.89±1072.38)ng·mL-1、(6750.10±3516.50)ng·mL-1和(9534.84±4369.62)ng·mL-1。
計算求得多次口服40、80mg非布司他片后的主要藥代動力學(xué)參數(shù)如下:AUCss分別為(7877.01±3728.81)ng·mL-1·h和(16822.71±7244.85)ng
8、·mL-1·h,AUC0-t分別為(8039.59±4054.88)ng·mL-1·h和(17053.28±7738.57)ng·mL-1·h,AUC0-∞分別為(8215.28±4142.48)ng·mL-1·h和(17255.52±7846.97)ng·mL-1·h,MRT0-t分別為(4.55±1.48)h和(4.50±0.88)h,MRT0-∞分別為(5.18±1.83)h和(4.83±1.03)h,t1/2Z分別為(5.74±
9、4.52)h和(5.07±2.41)h,Tmax分別為(2.21±1.57)h和(1.79±0.89)h,CLz/F分別為(5.86±2.33)L·h-1和(5.43±2.07)L·h-1,Vz/F分別為(38.73±15.60)L和(34.85±9.01)L,Css_max分別為(2480.43±1399.36)ng·mL-1和(4717.31±2054.50)ng·mL-1,Css_min分別為(24.27±29.18)ng·mL-
10、1和(45.54±46.94)ng·mL-1,Cav分別為(328.21±155.37)ng·mL-1和(700.95±301.87)ng·mL-1,DF分別為(7.25±2.52)ng·mL-1和(6.95±2.23)ng·mL-1。
計算求得進食和空腹?fàn)顟B(tài)下口服非布司他片80mg后的主要藥代動力學(xué)參數(shù)如下:AUC0-t分別為(17240.06±5067.33 ng·mL-1·h和(19346.89±7644.93)ng
11、·mL-1·h,AUC0-∞分別為(17365.82±5100.10)ng·mL-1·h和(19602.30±7635.54)ng·mL-1·h,MRT0-t分別為(5.95±1.47)h和(4.69±0.68)h,MRT0∞分別為(6.17±1.52)h和(5.24±0.99)h,t1/2Z分別為(4.59±1.48)h和(6.40±3.22)h,Tmax分別為(2.71±1.91)h和(1.88+1.05)h,CLz/F分別為(5.
12、01±1.56)L·h-1和(2.34±0.97)L·h-1,Vz/F分別為(2.76±16.65)L和(20.41±11.01)L,Cmax分別為(3469.43±1420.15)ng·mL-1和(5280.54±2036.03)ng·mL-1。
血清中尿酸、黃嘌呤和次黃嘌呤的線性范圍分別是1.667~166.667μg·mL-1(γ=0.9995),0.033~3.338μg·mL-1(γ=0.9994)和0.033~
13、3.338μ·mL-1(γ=0.9996),日間與日內(nèi)精密度均<15%。
結(jié)論:
非布司他片單次給藥Cmax、AUC0-t和AUC0-∞與給藥劑量呈良好的線性關(guān)系;非布司他片多次給藥試驗中,加大劑量和多劑量給藥并沒有引起分布容積的相似變化,由此可知,給藥方法的改變并未影響非布司他的組織分布,非布司他沒有蓄積;進食狀態(tài)下口服80mg非布司他片與空腹?fàn)顟B(tài)下口服后相比,即使食物引起的非布司他的吸收速度和程度的減少,
14、這種減少在非布司他臨床的藥效變化是不相關(guān)的,因此,服用非布司他片可以不管給藥前是否有食物攝入;非布司他片80 mg多次給藥達穩(wěn)態(tài)后,男性的Cmax低于女性,男性的Tmax大于女性,有顯著性差異;非布司他在中國人群暴露水平以AUC計,較國外顯著升高,提示該藥具有人種差異,在臨床劑量設(shè)置中是否需要減量使用,有待于進一步進行代謝研究及大規(guī)模臨床試驗證明。試驗過程中未觀察到明顯不良反應(yīng),該藥耐受性較好。
人體血清中的尿酸、黃嘌呤和
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 眾賞文庫僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負責(zé)。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
最新文檔
- 鹽酸右美托咪定在國人體內(nèi)的臨床藥動學(xué)和藥效學(xué)研究.pdf
- 大豆異黃酮對健康人體內(nèi)華法林藥動學(xué)和藥效學(xué)的影響.pdf
- 泰地羅新在小鼠體內(nèi)的藥動-藥效學(xué)研究.pdf
- 復(fù)方非索偽麻緩釋膠囊在中國健康人體內(nèi)藥動學(xué)研究.pdf
- 鹽酸諾氟沙星在家蠶體內(nèi)的藥效學(xué)及藥動學(xué)研究.pdf
- 氟苯尼考超微粉在肉雞體內(nèi)的藥動學(xué)與藥效學(xué)研究.pdf
- 聚普瑞鋅顆粒在中國健康人體內(nèi)的藥動學(xué)研究.pdf
- 喹賽多在豬、雞、魚、大鼠和人體內(nèi)的藥動學(xué)研究.pdf
- 華法林和阿司匹林在比格犬體內(nèi)藥動學(xué)和藥效學(xué)相互作用的研究.pdf
- 達氟沙星在健康及鰻弧菌感染牙鲆體內(nèi)的藥動學(xué)和藥效學(xué)研究.pdf
- 奧美拉唑?qū)W拉西坦在大鼠和人體內(nèi)的藥動學(xué)影響.pdf
- 抗厭氧菌新藥左奧硝唑的體外藥效學(xué)及藥動學(xué)-藥效學(xué)研究.pdf
- 復(fù)方黃柏顆粒藥動學(xué)與藥效學(xué)的研究.pdf
- 氟伐他汀和格列美脲人體內(nèi)多次給藥藥動學(xué)及其相互作用的研究.pdf
- 當(dāng)歸水煎液對酮康唑人體內(nèi)藥動學(xué)的影響.pdf
- 銀黃注射液和銀黃口服液在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)-藥效學(xué)研究和代謝組學(xué)初步研究.pdf
- 喹諾酮類抗菌素的藥效學(xué)和藥動學(xué)研究.pdf
- 明礬注射液的研制及其藥效學(xué)和藥動學(xué)研究.pdf
- 撲熱息痛穴位注射的藥動學(xué)、藥效學(xué)結(jié)合模型研究.pdf
- 胺碘桐對替格瑞洛在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)及藥效學(xué)的影響.pdf
評論
0/150
提交評論