結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的單羰基姜黃素類似物的設(shè)計(jì)、合成、藥理篩選和藥理機(jī)制研究.pdf

1、姜黃素是傳統(tǒng)中藥姜黃中的主要活性化合物，具有抗腫瘤、抗炎和心血管保護(hù)等多種藥理作用。但是，目前臨床前和臨床研究發(fā)現(xiàn)姜黃素在體外不穩(wěn)定，在體內(nèi)的代謝速度極快、吸收少、生物利用度很低，其主要原因是由于姜黃素結(jié)構(gòu)中β-二酮基團(tuán)在體外和體內(nèi)很容易被催化分解。據(jù)此，我們?cè)O(shè)計(jì)了一類去除掉不穩(wěn)定β-二酮基團(tuán)的單羰基姜黃素類似物，通過(guò)體外降解度實(shí)驗(yàn)和大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該類化合物擁有較好穩(wěn)定性和體內(nèi)藥代學(xué)指標(biāo)，說(shuō)明該類化合物可以較好地提升姜黃素

2、的藥代學(xué)性能。在確定了穩(wěn)定的單羰基類似物結(jié)構(gòu)骨架的基礎(chǔ)上，本文通過(guò)改變芳香環(huán)取代基、中間連接鏈類型和非苯芳香環(huán)取代等方法，設(shè)計(jì)和合成了87種姜黃素單羰基結(jié)構(gòu)類似物，其中新化合物43種，通過(guò)1HNMR和ESI-MS表征確定了它們的結(jié)構(gòu)，并培養(yǎng)出部分新化合物的晶體以研究結(jié)構(gòu)的變化與生物活性差異之間的關(guān)系。 因?yàn)橄葘?dǎo)物姜黃素具有多方面的藥理活性，本文對(duì)所合成的化合物展開(kāi)了抗菌（對(duì)7種細(xì)菌）、抗腫瘤（抑制7種人腫瘤細(xì)胞株）和抗炎（抑制L

3、PS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中的TNF-α和IL-6釋放）的藥理活性篩選；根據(jù)篩選結(jié)果，本文對(duì)單羰基姜黃素類似物在這三種藥理活性上的構(gòu)效關(guān)系分別進(jìn)行了分析和討論，也為部分化合物的藥理研究奠定了基礎(chǔ)。 在抗炎藥理研究中，本文繼續(xù)研究了姜黃素、A12、B54和A14等多種化合物抑制LPS誘導(dǎo)的TNF-α和IL-6釋放的量效關(guān)系，并通過(guò)Western Blot和PR-PCR等方法研究了它們對(duì)多種炎癥因子和炎性酶mRNA轉(zhuǎn)錄的抑制。另外，它們對(duì)C

4、OX-2蛋白和轉(zhuǎn)錄因子NF-κBmRNA的抑制也初步揭示了其抗炎分子機(jī)制及其在抗炎方面的藥物開(kāi)發(fā)前景。 在體外抗腫瘤篩選中，本文觀察到單羰基類似物可能存在與姜黃素不同的抗腫瘤分子機(jī)制。隨后，本文發(fā)現(xiàn)化合物B19具有獨(dú)特的通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERstress）誘導(dǎo)人非小細(xì)胞肺癌H460細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制，為發(fā)現(xiàn)避免耐藥性的抗腫瘤候選藥物提供了新的方向。因此，本文繼續(xù)開(kāi)展了B19誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞ERstress而引起細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制，通過(guò)