2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、姜黃素是一種具有抗炎、抗腫瘤等廣泛藥理學(xué)活性的天然藥物,但由于其具有不穩(wěn)定的β-二酮結(jié)構(gòu),導(dǎo)致其生物利用度差,限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。把β-二酮結(jié)構(gòu)改構(gòu)為單羰基的單羰基姜黃素類似物(MCACs),在有效提高其生物利用度的同時,也具有廣泛的生物學(xué)活性,因此MCACs是姜黃素類似物新藥研究的熱點(diǎn)。為了研發(fā)基于新機(jī)制的MCACs類抗腫瘤藥物及具有優(yōu)秀抗炎活性的抗炎藥物,本文設(shè)計、合成、篩選到多個單羰基姜黃素類FGFR1激酶抑制劑及抗炎藥物,對它們

2、的藥理活性及分子機(jī)制進(jìn)行了研究。
  1.類似物的合成
  本文進(jìn)行了兩個方面(見以下兩段)的MCACs藥物設(shè)計,合成了4個結(jié)構(gòu)類型,共136個的MCACs,其中新化合物97個。MA類為新結(jié)構(gòu)類型,該類化合物的合成具有環(huán)境友好、很好的區(qū)域選擇性和立體選擇性。用ESI-MS、1H-NMR表征了化合物結(jié)構(gòu)。為了研究其結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系,得到11個化合物單晶,用X衍射表征了單晶結(jié)構(gòu)。
  2.成纖維細(xì)胞生長因子受體1(FGFR

3、1)激酶抑制劑的設(shè)計、藥理藥效及機(jī)制研究
  FGFR1高表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān),F(xiàn)GFR1抑制劑能有效治療相關(guān)腫瘤,非ATP競爭性抑制劑是近年來激酶抑制劑研究的新熱點(diǎn),但尚未發(fā)現(xiàn)非ATP競爭性的FGFR抑制劑體內(nèi)抗腫瘤活性的研究報道。本文以非ATP競爭性抑制劑NDGA為先導(dǎo)物,用比較分子力場分析法進(jìn)行藥物設(shè)計,得到了活性優(yōu)于NDGA的多個MCACs類新型非ATP競爭性FGFR1抑制劑。其中Af23、Ad23、Aea4和Ae

4、a25均能有效抑制FGFR1高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌H460的增殖,誘導(dǎo)其凋亡,也均能有效抑制H460異種移植瘤的生長,且均未表現(xiàn)出明顯的毒性。
  3.MCACs類抗炎藥物設(shè)計、藥理藥效及機(jī)制研究
  新型非甾體類抗炎藥物的研究是抗炎藥物研究的熱點(diǎn),MCACs屬于一類具有很好研發(fā)前景的非甾體類抗炎藥物。本文用基于配體的藥物設(shè)計,用LPS誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞炎癥因子IL-6釋放的細(xì)胞模型篩選到多個單烯酮、螺雜環(huán)單烯酮及哌啶酮類抗炎化合物

5、,其中后兩類為新型抗炎藥物。分析了化合物抗炎活性的構(gòu)效關(guān)系,建立了單烯酮類化合物抗炎活性的定量構(gòu)效關(guān)系模型?;钚曰衔風(fēng)0604、L0609、Aea37和Aea46能完全或部分地靶向MAPK/NF-κB通路,有效抑制LPS誘導(dǎo)的各種炎癥因子mRNA的表達(dá),也均能對LPS誘導(dǎo)的小鼠膿毒感染性休克起到良好的預(yù)保護(hù)作用。
  本文為新型非ATP競爭性FGFR1抑制劑的研究提供了新型的先導(dǎo)物,為MCACs類靶向抗腫瘤藥物的研究提供了新的思

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