尼古丁及K252a對Aβ-,25-35-誘導(dǎo)阿爾茨海默病模型的治療作用研究.pdf

1、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種常見的老年性神經(jīng)變性疾病，在臨床上以進(jìn)行性智能減退和認(rèn)知障礙為特征，其病理特征表現(xiàn)為細(xì)胞外β淀粉樣蛋白(Aβ)聚集形成老年斑(SP)、細(xì)胞內(nèi)tau蛋白聚集形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)以及膽堿能神經(jīng)元丟失。理想的AD治療目標(biāo)旨在補(bǔ)償神經(jīng)元變性所導(dǎo)致的神經(jīng)遞質(zhì)失衡和阻止甚至逆轉(zhuǎn)AD發(fā)病的各個環(huán)節(jié)。然而，目前的藥物大多數(shù)僅能改善輕中度AD患者的癥狀，而對重度AD患者的療效有限，

2、因此，探尋新的藥物靶點(diǎn)，開發(fā)新型抗AD藥物仍然是防治AD研究的重要方向。
　　 本課題采用Aβ25-35誘導(dǎo)的AD離體及在體模型，通過生物化學(xué)、細(xì)胞和分子生物學(xué)、組織病理學(xué)和行為學(xué)的手段，對代表nAChR激動劑的尼古丁和作為MLK3抑制劑的K252a的神經(jīng)藥理學(xué)作用進(jìn)行了系統(tǒng)研究。結(jié)果表明：
　　 1.尼古丁對Aβ25-35細(xì)胞毒性的拮抗作用與sAPPa的分泌水平并無直接關(guān)系，而可能與胰島素降解酶基因的表達(dá)相關(guān)。

3、　　 2.Aβ25-35可促進(jìn)ERK、JNK、MLK3的磷酸化，而與尼古丁(100，1000μM)聯(lián)合作用時，尼古丁可部分抑制ERK、JNK、MLK3的磷酸化；Aβ25-35作用可引起磷酸化AKT的表達(dá)降低，而尼古丁則可部分拮抗這一作用。MAPKKK、MAPK及PI-3K/Akt通路參與了尼古丁對Aβ25-35誘導(dǎo)毒性作用的拮抗。
　　 3.尼古丁能夠改善Aβ25-35誘導(dǎo)癡呆小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能障礙，并且這種作用與其增強(qiáng)ChA

4、T的活性以及抗氧化應(yīng)激有關(guān)；尼古丁的治療作用可能與其對海馬結(jié)構(gòu)CA3區(qū)神經(jīng)元的選擇性保護(hù)作用有關(guān)。
　　 4.MLK抑制劑K252a預(yù)處理能夠改善Aβ25-35誘導(dǎo)癡呆小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能障礙，并且這種作用與抑制AChE的活性、升高ChAT活性有關(guān)。
　　 本研究通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明了作為煙堿型乙酰膽堿受體(NicotinicAcetylcholine receptors，nAChR)激動劑代表的尼古丁的神經(jīng)保護(hù)作用，