甲型流感病毒對奧司他韋耐藥性的研究.pdf

1、新型甲型H1N1流感病毒于2009年從墨西哥引起暴發(fā)流行，并在短時間內(nèi)迅速蔓延至全球，給世界各國造成了極大的恐慌和危害，并引起人們的高度關(guān)注?？沽鞲胁《舅幬锏膹V泛使用會導(dǎo)致耐藥性病毒株的出現(xiàn)，因此對抗流感病毒藥物的耐藥性分子機(jī)理進(jìn)行研究對研發(fā)新的抗流感病毒藥物具有十分重要的指導(dǎo)作用。本論文采用分子模擬方法系統(tǒng)地研究了三個神經(jīng)氨酸酶NA的代表性突變體（H274Y, N294S和Y252H）和奧司他韋（oseltamivir）相互作用機(jī)制。

2、研究首先采用同源模建的方法構(gòu)建了目標(biāo)蛋白，之后采用分子動力學(xué)模擬、MM/PBSA自由能計算和MM/GBSA自由能分解方法在分子水平上研究奧司他韋與野生株（WT）和三個突變株的相互作用機(jī)制。研究結(jié)果表明N294S和H274Y突變株對奧司他韋有顯著的耐藥性，而Y252H突變株對奧司他韋則沒有耐藥性。通過對單獨(dú)能量項(xiàng)的研究，我們發(fā)現(xiàn)極性相互作用的減少是奧司他韋產(chǎn)生耐藥性的主要原因。此外，自由能分解分析和結(jié)構(gòu)分析表明N294S或H274Y突變會