HPLC-MS-MS法測定米格列奈片在健康人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué).pdf

1、目的： 新藥的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究旨在闡明藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。對藥物上述處置過程的研究，是全面認(rèn)識(shí)人體與藥物間相互作用不可或缺的重要組成部分，也是臨床制定合理用藥方案的依據(jù)。 由于生物樣品成分復(fù)雜、干擾嚴(yán)重且所含藥物濃度低，建立合理的分離、純化和定量分析方法是藥物分析的關(guān)鍵。本文應(yīng)用液相色譜-質(zhì)譜/質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，建立了米格列奈片的生物樣本分析方法，對米格列奈片在健康人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。

2、以此來了解米格列奈片在中國健康人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律，為該藥的臨床安全，合理使用提供科學(xué)依據(jù). 方法： 由于米格列奈給藥劑量小，在人體內(nèi)血藥濃度僅為ng級(jí)，常規(guī)液相方法的靈敏度無法滿足測定要求。本論文建立了血漿中米格列奈的HPLC-MS/MS測定方法。血漿樣品加入內(nèi)標(biāo)那格列奈，在酸性條件下加入乙醚萃取，40℃N2氣吹干，UPLC C18柱色譜分離。 離子源：ESI源；檢測方式：正離子檢測；掃描方式：多反應(yīng)監(jiān)測(M

3、RM)方式，定量分析時(shí)的離子反應(yīng)分別為m/z 316.2→m/z 298.2(米格列奈)和m/z 318.2→m/z 166.0(那格列奈，內(nèi)標(biāo)物)，掃描時(shí)間為0.10s；毛細(xì)管電壓：2.50kV；錐孔電壓：20V；去溶劑氣：N2；去溶劑氣溫度：350℃；源溫度：110℃；去溶劑氣流速：400 L/H；碰撞誘導(dǎo)解離(CID)電壓分別為10eV和11eV。 20名健康志愿者分別單劑量口服5mg和10mg國產(chǎn)米格列奈片，用HPLC-

4、MS/MS法測定血藥濃度，計(jì)算主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 結(jié)果： 米格列奈片血漿樣品濃度在1.08～5.4×103ng·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，血漿樣品最低定量濃度1.08 lag·mL-1；高、中、低濃度回收率分別75.8～83.7％；高、中、低的日內(nèi)變異系數(shù)小于15％；血漿樣品在冷凍儲(chǔ)存條件下21天內(nèi)穩(wěn)定。符合生物樣品分析要求。 試驗(yàn)結(jié)果表明口服5mg和10mg米格列奈片后的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：Cmax分別為(

5、570.20±76.37)和(899.75±133.67)ng·mL-1；tmax分別為(0.51±0.13)和(0.51±0.19)h；AUC0-6分別為(839.25±310.80)和(1848.68±441.93)ng·h·mL-1；AUC0-∞分別為(871.98±329.46)和(1957.65±507.04)ng·mL-1；t1/2ke分別為(1.19±0.13)和(1.35±0.26)h；MRT0-6分別為(1.59±0.