HBeAg和HBVDNA動(dòng)態(tài)定量在聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎中的預(yù)測(cè)價(jià)值.pdf

1、背景我國(guó)是慢性乙型病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，患病人數(shù)達(dá)2000萬(wàn)左右，每年約有10余萬(wàn)人死于乙肝相關(guān)性疾病。慢性乙型肝炎患者的治療目標(biāo)是改善肝臟炎癥、抑制肝纖維化、防止病情進(jìn)展至肝硬化、肝纖維化、肝功能衰竭。其中，抗病毒治療是關(guān)鍵。 聚乙二醇干擾素是國(guó)際公認(rèn)治療慢性乙型肝炎抗病毒的一線藥物。其不僅能在基因的復(fù)制、表達(dá)等多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，且能夠調(diào)動(dòng)宿主的免疫功能，形成雙重機(jī)制的抗病毒活性。聚乙二醇干擾素α-2a（PEG-INFα-2a）

2、Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示HBeAg陽(yáng)性乙肝患者在48周療程結(jié)束時(shí)可獲得32％的HBeAg轉(zhuǎn)換率，3年隨訪表明，表面抗原的清除率達(dá)到8％。 然而，聚乙二醇干擾素治療個(gè)體反應(yīng)差異大，大多數(shù)報(bào)道提示僅約1/3患者可獲得完全應(yīng)答。尋找治療前和治療中的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，以期針對(duì)患者給予個(gè)體化治療，避免不必要的花費(fèi)和不良事件，是抗病毒領(lǐng)域中亟待解決的難題。 理想的預(yù)測(cè)指標(biāo)應(yīng)該能夠同時(shí)反映病毒抑制的程度和免疫控制的程度，解決何時(shí)開(kāi)始治療，多長(zhǎng)時(shí)間

3、提示療效不佳需要停藥，如何確定療程等臨床常見(jiàn)問(wèn)題。然而，既往療效預(yù)測(cè)指標(biāo)研究主要集中于基線時(shí)宿主年齡、性別、感染途徑、治療前ALT水平、肝臟病理、人體某些酶的基因多態(tài)性因素及病毒學(xué)因素如治療前HBV基因型、血清HBVDNA載量、HBeAg定量等，而缺乏治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)指標(biāo)的觀察，仍不能解決上述臨床問(wèn)題。 最近一些國(guó)外研究表明治療期間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HBeAg定量可以預(yù)測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答。治療前HBeAg水平低、8周內(nèi)HBeAg定量的迅速下降

4、提示可作為病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測(cè)指標(biāo)。 目前在我國(guó)尚缺乏聚乙二醇干擾素治療過(guò)程HBeAg定量、HBVDNA定量動(dòng)態(tài)變化與療效關(guān)系的前瞻性研究。我國(guó)慢性乙型肝炎患者與國(guó)外宿主背景不同，病毒背景也不相同，對(duì)聚乙二醇干擾素治療總體療效低于歐美國(guó)家，因此仍需要在我國(guó)進(jìn)行相關(guān)研究。 本研究為前瞻性隊(duì)列研究，通過(guò)患者治療前、治療中HBeAg定量、HBVDNA定量的動(dòng)態(tài)變化，評(píng)價(jià)其對(duì)聚乙二醇干擾素治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的預(yù)測(cè)價(jià)值，從

5、而為不同慢性乙型肝炎病毒感染者個(gè)體制定治療策略提供參考信息。 研究目的 1．動(dòng)態(tài)定量檢測(cè)HBeAg陽(yáng)性CHB給予聚乙二醇干擾素治療前和治療中的HBeAg和HBVDNA，觀察其下降模式與48周治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答的關(guān)系。 2．評(píng)價(jià)治療前和治療中的HBeAg定量、HBVDNA定量對(duì)聚乙二醇干擾素治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的預(yù)測(cè)價(jià)值，為不同慢性乙型肝炎患者個(gè)體化抗病毒治療方案提供參考信息。 研究方法

6、 1．研究對(duì)象69例患者，診斷符合2005年第十二次全國(guó)病毒性肝炎會(huì)議修訂的慢性乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，病史及HBsAg陽(yáng)性均在半年以上，HBeAg陽(yáng)性，HBVDNA>10（）4IU/ml，排除合并其它肝炎病毒感染，排除甲狀腺疾病、精神疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤。治療前6個(gè)月內(nèi)未接受任何抗病毒治療或免疫調(diào)節(jié)治療。 2．治療方法患者采用PEG-INFα-2a每次180ug，皮下注射，每周一次，共治療48周。出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)終

7、止治療。 3．檢測(cè)項(xiàng)目及方法 （1）血清HBV DNA定量：熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法（PCR），以中國(guó)廣州達(dá)安基因公司熒光定量PCR檢測(cè)系統(tǒng)測(cè)定。 （2）血清乙型肝炎病毒標(biāo)志物：HBeAg定量、抗-HBe定量以德國(guó)Roche公司乙肝病毒e抗原、e抗體診斷試劑盒檢測(cè)。檢驗(yàn)方法為電化學(xué)發(fā)光法，儀器為德國(guó)Roche電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀（Elecsys2010）。 （3）血清ALT、AST：以日本島津公司CL

8、-8000型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。 （4）甲狀腺功能檢測(cè)：Elecsys T3、T4、TSH試劑盒。德國(guó)Roche電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀Elecsys2010。 以上（2）、（3）、（4）項(xiàng)在在治療前、12周、24周、36周、48周進(jìn)行檢測(cè)。 4．病毒學(xué)應(yīng)答判定 （1）完全應(yīng)答：HBeAg/HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換，血清HBV DNA低于檢測(cè)值下限，ALT、AST恢復(fù)正常。 （2）部分應(yīng)答：ALT

9、、AST恢復(fù)正常，HBV DNA<10E5 IU/ml，但無(wú)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。 （3）無(wú)應(yīng)答：未達(dá)到以上應(yīng)答者。 （4）早期應(yīng)答：治療12周時(shí)的應(yīng)答。 研究結(jié)果 1．PEG-INFα-2a治療HBeAg陽(yáng)性CHB療效：69例患者，12周時(shí)達(dá)到早期完全應(yīng)答者7例（10．1％），部分應(yīng)答8例（11．6％）。24周時(shí)達(dá)到完全應(yīng)答者14例（20．3），部分應(yīng)答者22例（31．9），48周達(dá)到完全應(yīng)答者24例（

10、34．8％），部分應(yīng)答者29例（42．0％）。3例患者在治療48周時(shí)達(dá)到HBsAg轉(zhuǎn)陰（4．3％）。 2．治療基線水平：治療48周時(shí)病毒學(xué)完全應(yīng)答與患者基線ALT水平（P=0．89）、基線HBeAg（P=0．73）無(wú)關(guān)，與基線HBVDNA（P=0．001）顯著相關(guān)。 3．PEG-INFα-2a治療過(guò)程中HBVDNA定量動(dòng)態(tài)變化。 （1）HBVDNA定量動(dòng)態(tài)變化與治療48周完全應(yīng)答關(guān)系：治療期間HBVDNA定量明顯

11、下降。HBVDNA載量在完全應(yīng)答組和非完全應(yīng)答組中，12周、24周和36周有顯著性差異。 （2）HBVDNA水平與完全應(yīng)答關(guān)系：病毒學(xué)完全應(yīng)答與治療12周時(shí)HBVDNA<10 E5IU/ml相關(guān)（P=0．003）、與治療24周時(shí)HBVDNA<10E5 IU/ml（P<0．0001）顯著相關(guān)。 （3）HBVDNA定量下降幅度與完全應(yīng)答關(guān)系：HBVDNA下降幅度在完全應(yīng)答與非完全應(yīng)答組于12周和36周-有顯著性差異。HBVD

12、NA在12周前下降迅速，下降幅度大于41og10 IU/ml者完全應(yīng)答率高。24周后下降速度趨于平坦。 4、PEG-INFα-2a治療過(guò)程中HBeAg動(dòng)態(tài)變化。 （1）HBeAg（log10COI）定量動(dòng)態(tài)變化與治療48周完全應(yīng)答關(guān)系：治療期間明顯下降。完全應(yīng)答者與非完全應(yīng)答組的HBeAg（log10COI）定量在12周、24周和36周有顯著性差異。 （2）HBeAg水平與完全應(yīng)答關(guān)系：分層分析表明，完全應(yīng)答與治

13、療12周時(shí)HBeAg水平有關(guān)（P=0．002），與治療24周HBeAg水平高度相關(guān)（P<0．0001）。12周時(shí)HBeAg小于54．84的患者有17例（54．8％）獲得48周時(shí)病毒學(xué)完全應(yīng)答，OR值為5．38，（95％CI1．82～15．88）。24周時(shí)HBeAg小于11．38的患者有19例（61．29％）獲得48周時(shí)病毒學(xué)完全應(yīng)答，OR值為10．45，（95％CI3．19～34．22）。 （3）HBeAg定量下降幅度與完全應(yīng)答

14、關(guān)系：HBeAg（log10COI）定量幅度在完全應(yīng)答與非完全應(yīng)答組在12周和36周有顯著性差異。HBeAg定量在12周前下降迅速，下降幅度大于2log10COI者完全應(yīng)答率高。24周后下降速度趨于平坦。 5．受試者工作特征（ROC）曲線比較HBeAg和HBVDNA對(duì)病毒學(xué)完全應(yīng)答的貢獻(xiàn)：相對(duì)HBVDNA，12周時(shí)HBeAg定量是更好的預(yù)測(cè)因子。若12周時(shí)聯(lián)合HBeAg及HBVDNA定量預(yù)測(cè)48周病毒完全應(yīng)答率價(jià)值更高。

15、 6．3例獲得HBsAg轉(zhuǎn)陰的患者均于12周時(shí)HBVDNA轉(zhuǎn)陰，HBeAg在12周內(nèi)迅速下降至小于10COI。2例于治療24周時(shí)HBsAg轉(zhuǎn)陰，1例于36周時(shí)HBsAg轉(zhuǎn)陰。 研究結(jié)論 1．動(dòng)態(tài)檢測(cè)HBVDNA載量、HBeAg定量可以作為PEG-INFα-2aα-2a治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的應(yīng)答預(yù)測(cè)因子。PEG-INFα-2a治療HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎過(guò)程中，完全應(yīng)答組在治療12周、24周、36周、48周H

16、BVDNA載量、HBeAg定量較非完全應(yīng)答組明顯降低。 2．治療12周內(nèi)HBeAg定量、HBVDNA載量迅速下降對(duì)PEG-INFα-2a治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎有較高預(yù)測(cè)價(jià)值，提示臨床醫(yī)生可根據(jù)治療中HBeAg定量、HBVDNA載量變化趨勢(shì)調(diào)整抗病毒治療方案。其中，治療12周時(shí)HBVDNA<10E5IU/ml、下降幅度大于4log10IU/ml；12周時(shí)HBeAg定量<90％基線、定量<54．84COI；24周時(shí)血清HBe