鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的研制.pdf

1、鹽酸氨溴索是溴己新的代謝產(chǎn)物，臨床上用于伴有咳痰及過(guò)多粘液分泌物的各種急慢性呼吸道疾病，有呼吸系統(tǒng)疾病史患者術(shù)前用藥預(yù)防及/或手術(shù)后咳痰困難等。目前上市由片劑、口服液、膠囊劑，普通制劑消除半衰期為2～3小時(shí)，給藥頻繁，臨床應(yīng)用不方便。研制日服1次的鹽酸氨溴索控釋片，可減少胃腸道副作用的發(fā)生，減少服藥次數(shù)、最大程度減少患者的個(gè)體差異，方便患者，同時(shí)延長(zhǎng)藥效。 本文在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，以乳糖、檸檬酸、PEG6000、黏合劑(8％羧甲基

2、纖維素鈉溶液，8％糖漿，8％PVPK30溶液)作為四種影響因素，分別選擇三個(gè)不同水平，采用L9(34)正交設(shè)計(jì)表篩選最佳片芯處方，以回歸直線的相關(guān)系數(shù)和2、6、10 h的累積釋放率為指標(biāo)對(duì)片芯處方進(jìn)行篩選，得到最優(yōu)處方為乳糖180mg、檸檬酸120mg、PEG6000 60mg，黏合劑為8％PVP溶液。以不同條件制備包衣片，進(jìn)行影響藥物釋放的單因素考察，最終確定包衣液的組成為surelease和PEG400比例分別為1：1，包衣增重為3

3、.0％。滲透泵控釋片的釋放度測(cè)定依據(jù)2005版《中國(guó)藥典》溶出實(shí)驗(yàn)漿法要求，測(cè)定自制三批樣品的體外釋放度。將成品與市售緩釋膠囊釋放曲線用零級(jí)釋放模型和Higuchi方程進(jìn)行擬合，回歸方程分別為F(t)=4.105l+7.9936t(t≤12h，r=0.9880)；F(t)=21.434+6.2228t(t≤12h，r=0.9782)，F(xiàn)(t)=36.879t1/2-33.826(r=0.9865)和F(t)=28.997t1/2-8.7

4、941(r=0.9963)。可見(jiàn)，本制劑釋放曲線更符合零級(jí)釋放模型，市售緩釋膠囊較符合Higuchi方程，故本制劑有較好的控釋效果。有關(guān)物質(zhì)試驗(yàn)表明反相高效液相色譜法測(cè)定鹽酸氨溴索中的雜質(zhì)，具有分離良好，快速準(zhǔn)確等特點(diǎn)。樣品的主峰與各雜質(zhì)分離度較好，有關(guān)物質(zhì)含量小于1％符合規(guī)定。采用高效液相色譜法測(cè)定三批鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的含量，分別為99.78％，99.62％，99.18％。 本文將自制的鹽酸氨溴索滲透泵控釋片密封于加速試

5、驗(yàn)條件(40℃±2℃，RH75％±5％)下放置分別于制備后一個(gè)月，兩個(gè)月，三個(gè)月，六個(gè)月時(shí)測(cè)其溶出百分率，考察其穩(wěn)定性。分別配制1mol/L，2mol/L，4mol/L 的氯化鈉溶液(其滲透壓值根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道)作為釋放介質(zhì)來(lái)考察本制劑的釋放機(jī)理。鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的釋放度隨著釋放介質(zhì)滲透壓的增加而減少，證實(shí)滲透壓為其釋放的主要機(jī)制?！⒅频玫柠}酸氨溴索控釋片和市售緩釋膠囊在家兔體內(nèi)進(jìn)行生物利用度研究，試驗(yàn)結(jié)果表明兩者均符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)一