心血管藥物

1、心血管藥物的功能心血管藥物的臨床分類,心血管藥物,第一節(jié) 強心藥（Cardiotonic Agents）,強心苷類,β-受體激動劑,磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）,鈣敏化藥,心肌功能受損→心臟血液排出量減少→慢性心力衰竭分類（正性肌力藥）：,,第二節(jié) 抗心絞痛藥,產生原因,缺血和缺氧,,結構類型,,抗心絞痛藥結構類型,,,,（亞）硝酸酯類,鈣拮抗劑,β受體阻滯劑,,,,一、（亞）硝酸酯類（NO供體藥物）,高溫或撞擊時有一定

2、的爆炸危險性,作用機理及特點,作用機理,起效快，持續(xù)時間短；,（亞）硝酸酯類藥物能與平滑肌細胞和血管內皮細胞上的硝酸酯受體結合，并被硝酸酯受體的-SH還原成-NO和-SNO，前者是一種擴血管物 質，能擴張血管，減少回心血量，縮小心容積，減少心臟工作量，從而減少心臟氧消耗量；,硝酸酯類藥物易產生耐受性。 1，4-二巰基-2，3-丁二醇,1. 二氫吡啶類（DHP，Dihydropyridines）2. 芳烷

3、基胺類3. 苯并硫氮卓類4. 二苯哌嗪類5. 其他,二、鈣拮抗劑（Calcium antagonists）,,1. 二氫吡啶類（DHP，Dihydropyridines）,構 效 關 系,1，4-二氫吡啶環(huán)為必需母核；2，6-位常為低級烷烴取代，3，5-位必須是酯基；C4為一手性碳原子，有立體選擇性。苯環(huán)上鄰間位取代基的存在是重要的，它可以因位阻效應使苯環(huán)處于同二氫吡啶環(huán)呈垂直的構象（鈣拮抗作用必需）。,2.

4、芳烷基胺類,,結 構 特 點,體 內 代 謝,3. 苯并硫氮 類,4. 二苯哌嗪類,,,,5. 其他,,,硝苯地平的合成,三、β-受體阻斷劑（ β-Antagonists）,腎上腺素能受體: α-受體、β-受體 α-受體：α1、α2受體 β-受體：β1、β2和β3受體， β1受體主要分布在心臟，β2-受體主要分布在支氣管和血管平滑肌，β3-受體主要分布在脂肪組織。 β-受體興奮時，心肌收縮力加強，心率加快，從

5、而增加心排血量；同時舒張骨骼肌血管和冠狀血管，松弛支氣管平滑肌。,β-受體拮抗劑:可競爭性的與β-腎上腺素能受體結合，從而阻斷腎上腺素能神經遞質或β-激動劑的效應（對心臟興奮的抑制作用和對支氣管及血管平滑肌的舒張作用等）可使心率減弱，心輸出量減少，心肌耗氧量下降，還能延緩心房和房室結的傳導。臨床上主要用于治療心律失常，緩解心絞痛以及降低血壓等，是一類應用較廣的心血管疾病治療藥。,1. β-受體阻斷劑的發(fā)現,,,β-受體拮抗劑區(qū)分為三

6、種類型：①非選擇性β-受體拮抗劑：對β1、β2-受體無選擇性，在同一劑量時，對β1和β2-受體產生類似幅度的拮抗作用，故又稱β-受體拮抗劑。在治療心血管疾病時，因同時阻斷β2-受體而可引起支氣管痙攣和哮喘等副作用。②β1-受體拮抗劑：對心臟的β1-受體具高選擇性，對外周受體拮抗作用較弱。③混合型α/β-受體拮抗劑：對α、β-受體的拮抗作用選擇性不強，但對β-受體的拮抗作用強于對α-受體的拮抗作用，臨床主要用于高血壓的治療。,,,,

7、,,,,,,利用軟藥設計的原理,選擇性的β1- 受體阻斷劑,兼有α、β –受體阻斷作用的藥物,β-阻斷作用為主α受體阻斷為主作用弱,,長效作用的藥物,,吲哚洛爾,波吲洛爾,利用生物電子等排原理,,阿羅洛爾（Arotinolol）,混合型α/β-受體拮抗劑，對α/β-受體拮抗作用比約為1∶8。可在降低血壓的同時抑制α-受體的興奮，降低交感神經的張力。臨床用于高血壓、心絞痛和室上性心動過速的治療。,2.構效關系,1).基本結構要求:與β

8、-受體激動劑Isoprenalin相似，因二者作用于同一受體 。,2). 芳環(huán)部分: 苯、萘、芳雜環(huán)和稠環(huán)等。芳環(huán)的種類和環(huán)上取代基的位置對β-受體拮抗作用的選擇性存在一定關系。在芳氧基丙醇胺類中，芳環(huán)為萘基或結構上類似于萘的鄰位取代苯基化合物，對β1β2-受體的選擇性較低，為非選擇性β-受體拮抗劑。苯環(huán)對位取代的化合物，通常對β1-受體具有較好的選擇性。芳環(huán)及環(huán)上取代基的不同，常常影響分子的脂溶性，從而影響其代謝方式，脂溶性較高

9、的阻斷藥主要在肝臟代謝，水溶性較高時，主要經腎代謝排泄。在臨床應用時，可根據患者的耐受性，選擇適當的藥物。,部分β-受體拮抗劑的脂溶性與主要消除途徑,3).β-受體拮抗劑的側鏈部分在受體的結合部位與β-激動劑的結合部位相同，它們的立體選擇性是一致。在苯乙醇胺類中，與醇羥基相連的β碳原子為R-構型，具較強的β-受體阻斷作用，其對映體S-構型的活性則大為下降，直至消失。在芳氧基丙醇胺類中，其S-構型在立體結構上與苯乙醇胺類的R-構型相當

10、，所以，具S-構型的芳氧丙醇胺類阻斷劑的作用大于其對映體，如左旋S-構型的Propranolol，抗Isoprenalin引起的心動過速的強度為其右旋體R-構型的100倍以上。,,,4).側鏈氨基上取代基對β阻斷活性的影響大體上與β-激動劑相似，常為仲胺結構，其中以異丙基或叔丁基取代效果較好，烷基碳原子數太少或N,N-雙取代，常使活性下降。,3.普萘洛爾的合成,,第三節(jié) 抗心律失常藥,一、離子通道阻斷劑,1.鈉離子通道阻斷劑,1).

11、IA類鈉離子通道阻斷劑,,,體內代謝,2).IB類鈉離子通道阻斷劑,,,,,3). IC類鈉離子通道阻斷劑,,,,氟卡尼的合成,2.鉀離子通道阻斷劑,,,,Snythesis of Amiodarone,第四節(jié) 抗高血壓藥,高血壓的形成機理及抗高血壓藥物的作用部位,（一）影響RAS系統(tǒng)的藥物,1. 血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑,分類,含巰基含羧基含磷酸基或膦酸酯基,ACEI的作用機制： 1）抑制ACE，使血管緊張素Ⅱ

12、生成減少； 2）減少醛固酮的合成； 3）減少緩激肽的降解。缺點： 咳嗽、血管神經性水腫,Synthesis of Captopril,,2. 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,,,二苯四咪唑類非二苯四咪唑類非雜環(huán)類,Synthesis of Losartan,（二）作用于離子通道的藥物,1. 鈣拮抗劑2. 鉀通道開放劑,,,(三)、其他,1.影響腎上腺素能神經遞質的藥物

13、去甲→囊泡,,結構特點：為一稠環(huán)化合物，含有多個手性C原子，C15、C20α-H，C17α-OCH3，C16、C18β-取代基和C3β-H不穩(wěn)定性： 1）在光、熱的影響下，C3-H易發(fā)生差向異構化成3-異利舍平； 2）在酸、堿催化下，可發(fā)生酯水解成利舍平酸；,3）在光與氧存在下易氧化成3，4-二去氫利舍平→氧化 成3，4，5，6-四去氫利舍平→黃色和褐色聚合物,,2. 作用于毛細小動脈的藥物,,,3.中樞α2受體激動劑

14、,,,,,腎上腺素能α1受體阻斷劑,,,,,,,第五節(jié) 抗高脂蛋白血癥藥(降血脂藥),定義： 血漿脂質超過正常范圍稱為高脂（蛋白）血癥。 膽固醇（230mg/ml）、甘油三酯（140mg/ml）脂蛋白： CM、VLDL、IDL、LDL和HDL,抗高脂蛋白血癥藥:調血脂藥、抗氧化藥、多烯脂肪酸、動脈內皮保護劑。調血脂藥:1).影響脂蛋白產生，降低甘油三酯2).影響脂蛋

15、白代謝，調節(jié)血液脂蛋白比例3).影響體內膽固醇的生物合成4).影響循環(huán)中脂蛋白的轉移,一、苯氧乙酸類及其類似物,a.在芳香環(huán)對位引入第二個苯環(huán),b.改變苯環(huán)的取代基或增長碳鏈,,,c. α-碳原子上引入芳基、芳氧基,,,d.硫代,,,構效關系,結構分為芳基及脂肪酸二部分，羧基為活性必需基團；芳基部分保持脂溶性，并與蛋白質的某些部分互補。對位鹵素取代或環(huán)己烷取代能增加親脂性，防止或減慢苯環(huán)的氧化；α-碳原子可是仲碳或叔碳，引入芳基

16、或芳氧基作用增強；苯氧基中的O原子被S原子取代，活性增強。,Synthesis of Clofibrate,二、煙酸類,,,煙酸-肌醇的拼合,目的：避免煙酸顏面潮紅、皮膚瘙癢及刺激胃腸等副作用，增強降血脂活性，延長作用時間。,三、羥甲戊二酰CoA還原酶抑制劑（HMG-CoA還原酶抑制劑）,,,,,1.3-羥基已內酯或開環(huán)的羥基酸是活性必需的，羥基有立體選擇性。2.疏水部分具一定的平面，萘環(huán)還原后，順式失活，反式保留活性。3.1位酯