疾病診斷試驗研究

1、疾病診斷試驗研究,,一、診斷試驗研究設(shè)計,（一）選擇研究對象（二）估計樣本含量（三）確定標(biāo)準(zhǔn)診斷方法,（一）選擇研究對象,為了保證研究對象具有較強(qiáng)的代表性，選擇研究對象應(yīng)把握以下要點。 1．病例組應(yīng)當(dāng)包括該病的各種不同臨床類型：輕、中、重；早、中、晚期；典型的、非典型的；有、無并發(fā)癥；治療過、未治療過等。 2．對照組應(yīng)選自確實無該病的其他病例，并且應(yīng)包括易與該病相混淆的其他疾病，一般不能只選正常人做對照。

2、 3．病例組、對照組均應(yīng)是同期進(jìn)入研究的連續(xù)樣本或者是按比例抽樣樣本，而不能由研究者隨意選擇。,（二）估計樣本含量,診斷試驗的樣本含量取決于對試驗靈敏度、特異度、顯著性水平和容許誤差的要求。 式中n為所需樣本含量，uα為正態(tài)分布中累積概率為α/2時的u值，d為容許誤差，一般取值范圍是0.05～0.10，p為靈敏度或特異度，一般以靈敏度估計病例組樣本量，以特異度估計對照組樣本量。,（三）確定標(biāo)準(zhǔn)診斷

3、方法,要建立并評價新診斷方法，就必須與標(biāo)準(zhǔn)診斷方法比較。所謂標(biāo)準(zhǔn)診斷方法也稱之為“金標(biāo)準(zhǔn)”。所謂金標(biāo)準(zhǔn)是指當(dāng)前為臨床醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的最客觀、最真實、最可靠的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。常用的金標(biāo)準(zhǔn)。 病理學(xué)診斷（組織活檢或尸體解剖）； 外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)； 特殊的影像診斷（如冠狀動脈造影診斷冠心病）； 病原學(xué)診斷； 臨床綜合診斷； 長期

4、隨訪獲得的肯定診斷。,二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標(biāo),（一）真實性（二）可靠性（三）預(yù)測值（四）似然比（五）受試者工作特性曲線,（一）真實性,1．定義2．評價方法與指標(biāo)3．影響因素,1．定義,診斷試驗測量值與實際值的符合程度稱為真實性（validity）。,2．評價方法與指標(biāo),要評價一個新的診斷試驗，必須選定一個金標(biāo)準(zhǔn)。兩種方法同步進(jìn)行，再將所得數(shù)據(jù)整理成以下四格表。評價真實性的常用指標(biāo)包括靈敏度、特異度、誤診率、漏診率和正

5、確診斷指數(shù)等。,例1 以收縮壓160mmHg為診斷標(biāo)準(zhǔn)，檢查10000人發(fā)現(xiàn)陽性病人25人，陰性（<160mmHg）病人25人，陽性非病人995人，陰性非病人8955人。試評價其真實性？列四格表如表2所示。,3．影響因素,⑴診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)降低，使靈敏度升高，特異度下降，誤診率提高，漏診率下降。反之，診斷標(biāo)準(zhǔn)提高，使靈敏度降低，特異度上升，誤診率降低，漏診率上升。,⑵聯(lián)合試驗：串聯(lián)可以提高特異度。并聯(lián)試驗可以提高診斷試驗的敏

6、感度。⑶參照標(biāo)準(zhǔn)能正確地區(qū)分有病和無病。參照標(biāo)準(zhǔn)選擇不當(dāng)將影響敏感度和特異度,（二）可靠性,1．定義2．評價方法與指標(biāo)3．影響因素,1．定義,診斷試驗的可靠性（reliability）又稱精確性(precision) 或可重復(fù)性(reproducible)，是指診斷試驗在完全相同條件下，進(jìn)行重復(fù)操作獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。,2 .評價方法與指標(biāo),（1）計量資料的評價方法 采用單因素方差分析，通過計算個體內(nèi)相關(guān)系

7、數(shù)（p）評價此類數(shù)據(jù)的可靠性。一般地說，p≥0.7，表明數(shù)據(jù)可靠性較高。,（2）計數(shù)資料的評價方法,采用Kappa檢驗，通過計算Kappa系數(shù)可以評價計數(shù)資料的可靠性。其參考標(biāo)準(zhǔn)為：k≤0.40表明可靠性差；0.40<k<0.75表明可靠性較好；k≥0.75表明可靠性好。,（3）等級資料的評價方法,等級資料可通過計算兩次觀察結(jié)果的Kendall相關(guān)系數(shù)（t）來對數(shù)據(jù)可靠性進(jìn)行評價。一般地說，t>0.6表示數(shù)據(jù)基本可靠，

8、t>0.8表示數(shù)據(jù)可靠性較好。,3．影響因素,（1）所使用的儀器、藥品和試劑的變異；（2）調(diào)查對象的生物學(xué)變異；（3）觀察者的測量變異，包括： ① 不同觀察者間的變異（inter-individual variability） ② 觀察者本身的變異（intra-individual variability）,（三）預(yù)測值,1．定義2．評價方法與指標(biāo)3．影響因素,

9、1．定義,預(yù)測值(predictive value) 是指在已知試驗結(jié)果的條件下，表明有或無該病的概率，又稱預(yù)告值、診斷價值。 陽性預(yù)測值(positive predictive value)指試驗陽性者中患該病者的可能性。 陰性預(yù)測值(negative predictive value)指試驗陰性者中真正為非患者的可能性。,2.評價方法與指標(biāo),(1)陽性預(yù)測值：指真陽性數(shù)占陽性數(shù)的百分比。它說明被

10、試人如為陽性時患該病的可能性有多大。 陽性預(yù)測值＝a/（a+b）×100% 陽性預(yù)測值=患病率×靈敏度/[患病率×靈敏度＋（1－患病率）（1－特異度）] (2)陰性預(yù)測值：指真陰性數(shù)占陰性數(shù)的百分比。它說明陰性時未患該病的可能性有多大。 陰性預(yù)測值＝d/（b+d）×100% 陰性預(yù)測值＝（1-現(xiàn)患病）&#

11、215;特異度/[（1-現(xiàn)患率）×特異度+（1-靈敏度）×現(xiàn)患率],3．影響因素,（1）靈敏度與特異度 當(dāng)患病率穩(wěn)定時，若試驗的靈敏度越高，則陰性預(yù)測值越高；若試驗的特異度越高，則陽性預(yù)測值越高。（2）患病率 當(dāng)靈敏度與特異度穩(wěn)定時，若患病率越高則陽性預(yù)測值越大；若患病率越低陰性預(yù)測值越高。,（四）似然比,1．定義2．評價方法與指標(biāo)3．影響因素,1．定義,有病者得出某一試驗結(jié)

12、果的概率與無病者得出這一概率的比值，稱之為似然比（likelihood ratio，LR）。似然比可以全面反映診斷試驗的診斷價值。,2．評價方法與指標(biāo),⑴陽性似然比：指靈敏度與誤診率之比。 陽性似然比＝靈敏度/誤診率＝靈敏度/（1－特異度） 陽性似然比愈大，提示陽性結(jié)果的正確率愈高。⑵陰性似然比：指漏診率與特異度之比。 陰性似然比＝漏診率/特異度＝（1-靈敏度）/特異度

13、 陰性似然比愈小，提示陰性結(jié)果的正確率愈高。,3．影響因素,似然比非常穩(wěn)定，不受診斷試驗診斷標(biāo)準(zhǔn)（臨界值）變化的影響，亦不受患病率影響。,（五）受試者工作特性曲線,受試者工作特性曲線是以取不同陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)時的靈敏度為縱坐標(biāo)，誤診率為橫坐標(biāo)繪制所得的曲線。它表示靈敏度與特異度之間的相互關(guān)系。ROC曲線常被用來決定最佳臨界點。但僅通過一兩次試驗，要想找到靈敏度和特異度都好的最佳臨界點是不可能的。 若在患病率接近

14、50%時，最接近左上角的那一點，可定為最佳臨界點，如圖1中的箭號所指處，即靈敏度為80%，特異度為84%處，其誤診率和漏診率之和最小。 若在患病率極低或很高時，其最佳臨界點可不在最接近左上角的那一點。ROC曲線還可以用來比較兩種或兩種以上診斷試驗的診斷價值，從而幫助醫(yī)生對選擇最佳診斷試驗。,0 20 40 60 80 100

15、 1 — 特異度（%）,圖1 診斷糖尿病中血糖測定的ROC曲線,靈敏度（%）,三、診斷指標(biāo)及其標(biāo)準(zhǔn)的確定方法,（一）診斷指標(biāo)（二）診斷標(biāo)準(zhǔn),（一）診斷指標(biāo),1．客觀指標(biāo) 能用客觀儀器測定，很少依賴診斷者及被診斷者的主觀意識，如體溫、血紅蛋白等。2．主觀指標(biāo) 完全根據(jù)被診斷者的主觀感覺，如疼痛、愉快等。3．半主觀指標(biāo) 根據(jù)診斷者的主觀感知判斷，如腫物的硬度、中醫(yī)切脈等。 以上3類指標(biāo)以客觀指標(biāo)質(zhì)量最好

16、，以主觀指標(biāo)質(zhì)量最差，在進(jìn)行診斷時，應(yīng)該盡可能選擇客觀指標(biāo)。,（二）診斷標(biāo)準(zhǔn),1．確定標(biāo)準(zhǔn)時應(yīng)遵循的原則 ⑴鑒別診斷試驗的繁簡程度； ⑵漏掉一個可能病例的后果是否嚴(yán)重，早診斷療效佳取高靈敏度，反之取高特異度； ⑶隔一定間隔期后再一次檢查的可能性； ⑷該病的患病率：患病率高時診斷標(biāo)準(zhǔn)要放寬，以減少假陰性；患病率低時診斷標(biāo)準(zhǔn)要嚴(yán)格，以減少假陽性。一旦選定了標(biāo)

17、準(zhǔn)，就必須嚴(yán)格執(zhí)行，不允許隨意更改。,2．確定診斷標(biāo)準(zhǔn)的方法,⑴將普通作為正常1）百分位數(shù)法：將被測量者的測量數(shù)值由小到大排列，并從小到大累積計數(shù)次序。若采用雙側(cè)檢驗，則從第2.5百分位數(shù)到第97.5百分位數(shù)為正常范圍；若采用單側(cè)檢驗，數(shù)值過小為異常時則正常下限取第5百分位數(shù)，數(shù)值過大為異常時則正常上限取第95百分位數(shù)。此方法適用于兩種類型的數(shù)據(jù)。①數(shù)值呈偏態(tài)分布；②不能確定分布型數(shù)據(jù)。2）平均值加減標(biāo)準(zhǔn)差法：通常以平均值之上或之下

18、2個標(biāo)準(zhǔn)差作為截斷值。在正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，平均值±2個標(biāo)準(zhǔn)差（±2S）包括了95％的數(shù)據(jù)。若資料呈正態(tài)分布，則在分布的兩側(cè)各有2.5%的人被確定為異常；若資料不呈正態(tài)分布，則應(yīng)對數(shù)據(jù)作對數(shù)轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布后再估計參考值范圍。,⑵異常與疾病相聯(lián)系,①繪制受試者工作特性曲線（receiver operator characteristic，ROC），取其左上角拐彎處之點作截斷值。②取正確診斷指數(shù)（Youden’s inde

19、x）最大時的測量值作為截斷值。,⑶按可治療界值劃分,按研究者的意愿規(guī)定的數(shù)值作為標(biāo)準(zhǔn)或人為決定。如根據(jù)在什么標(biāo)準(zhǔn)時進(jìn)行治療可以利大于弊。此時既要考慮并發(fā)癥發(fā)生率、病死率，又要考慮費(fèi)用、效益等。,四、提高診斷質(zhì)量的方法,提高診斷質(zhì)量就是提高診斷指標(biāo)質(zhì)量、提高診斷方法的質(zhì)量與可靠性?？蓮囊韵聨讉€方面加以考慮。1．盡量選用客觀指標(biāo)。2．選擇正確而合適的指標(biāo)，對計量指標(biāo)則應(yīng)考慮合適的分界值，使其有盡可能高的靈敏度和特異性。3．對指標(biāo)的測量

20、，要把方法及可能影響結(jié)果的步驟及條件都進(jìn)行標(biāo)化。,4．聯(lián)合試驗,⑴并聯(lián)試驗：這是1種同時做幾項診斷試驗，其中有任何一項陽性，即可診斷為患病。如乳腺癌篩檢，可先用觸診檢查，再用乳房X線攝片檢查，兩種方法有一種陽性即可診斷乳腺癌。并聯(lián)提高了靈敏度，可減少漏診率，但卻增高了誤診率。 聯(lián)合靈敏度（并聯(lián)）＝A靈敏度＋[（1-A靈敏度）×B靈敏度] 聯(lián)合特異度（并聯(lián)）=A特異度×B特異度臨床工作中遇到

21、以下情況，可以用并聯(lián)方法。 1）必須迅速作出診斷； 2）目前尚無1種靈敏度很高的試驗； 3）靈敏度高的試驗費(fèi)用昂貴且安全性差； 4）漏掉1個病人時后果嚴(yán)重時。,⑵串聯(lián)試驗,這是一種依次進(jìn)行的幾項試驗，是否做下一個試驗要根據(jù)上一個試驗結(jié)果來決定，在一系列多項試驗中，每1次試驗均為陽性，最后才判為陽性。如梅毒的診斷，首先有梅毒快速血漿反應(yīng)素（RPR）試驗，然后將

22、所有陽性者再用熒光密螺旋體抗體吸收（FTA-ABS）試驗。串聯(lián)提高了特異度，可以減少誤診率，但卻增高了漏診率。 聯(lián)合靈敏度（串聯(lián)）＝A靈敏度×B靈敏度 聯(lián)合特異度（串聯(lián)）＝A特異度＋[（１－A特異度）×B特異度]臨床工作中遇到以下情況，可以用串聯(lián)方法。 1）不必迅速作出診斷； 2）目前對該病的幾種診斷方法特異度不太高；

23、 3）必須做某些昂貴或不安全的試驗； 4）當(dāng)誤診一例帶來許多麻煩或不必要經(jīng)濟(jì)損失時。,⑶復(fù)合試驗,并聯(lián)、串聯(lián)診斷指標(biāo)進(jìn)行合理組合再用于診斷。根據(jù)指標(biāo)的性質(zhì)與質(zhì)量的高低，將指標(biāo)有串聯(lián)有并聯(lián)結(jié)合起來應(yīng)用，以達(dá)到較好的結(jié)果。比如有三項指標(biāo)，可定為有兩項陽性判斷為陽性，或第一項陽性再加上任何一項陽性可判斷為陽性，否則診斷為陰性。,5．建立?？崎T診。6．轉(zhuǎn)診和會診。7．高危人群或有特殊臨床表現(xiàn)人群。,五、診斷試驗研究的評

24、價標(biāo)準(zhǔn),是否與金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行同步獨立盲法比較；研究對象的來源與構(gòu)成情況是否清楚；樣本含量是否足夠；對“正常”值的定義是否準(zhǔn)確、合理；診斷試驗的評價指標(biāo)是否合適；診斷試驗的可靠性高低；作為整組診斷試驗的組成部分的試驗應(yīng)檢測其貢獻(xiàn)率；是否詳細(xì)介紹具體方法與注意事項；是否進(jìn)行效用分析與適用性分析。,1. 是否與金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行同步獨立盲法比較,判斷診斷試驗真實性的最好方法，是將所考核的診斷試驗結(jié)果與“真實”情況(“金標(biāo)準(zhǔn)”)進(jìn)行比較。

25、待評價診斷試驗或指標(biāo)應(yīng)與金標(biāo)準(zhǔn)同步盲法（獨立）測量與判斷。閱讀診斷研究文獻(xiàn)時，首先要檢查文章的作者是否對每一位被研究對象在進(jìn)行所考核的診斷試驗時，都采用了合適的金標(biāo)準(zhǔn)，并獨立判定結(jié)果。,2. 研究對象的來源與構(gòu)成情況是否清楚,研究對象來自哪類哪級醫(yī)院，其驗前概率（患病率）差別很大，從而影響試驗結(jié)果對疾病的預(yù)測值。病例組是否包括該病的各種不同臨床類型病人（輕、中、重；早、中、晚期；典型的、非典型的；有、無并發(fā)癥；治療過、未治療過等）。

26、對照組是否包括了確實無該病的其他病例，并且應(yīng)包括易與該病相混淆的其他疾病病人。,3.樣本含量是否足夠,除按公式計算外，根據(jù)經(jīng)驗與大家默認(rèn)的要求，每組樣本應(yīng)不少于30例。,4.對“正?！敝档亩x是否準(zhǔn)確、合理,對“正常值”的定義直接影響診斷試驗的敏感度、特異度等指標(biāo)和新診斷實驗本身的真實性及其應(yīng)用價值，正常值和診斷閾值的確定是否合理和可靠。,5.診斷試驗的評價指標(biāo)是否合適,診斷試驗的評價指標(biāo)應(yīng)采用真實性（靈敏度、特異度、誤診率、漏診率、

27、正確診斷指數(shù)）、似然比（陽性、陰性似然比）、預(yù)測值（陽性、陰性預(yù)測值）及ROC曲線等。是否僅簡單計算兩組的集中趨勢及其變異系數(shù)或率及其標(biāo)準(zhǔn)誤，并進(jìn)行相應(yīng)的t檢驗或χ2 檢驗。,6.診斷試驗的可靠性高低,是否嚴(yán)格控制試驗條件和觀察者變異范圍，并詳細(xì)報道。可靠性評價是否根據(jù)數(shù)據(jù)類型分別采用個體內(nèi)相關(guān)系數(shù)、Kappa系數(shù)、Kendall相關(guān)系數(shù)等指標(biāo)。,7.作為整組診斷試驗的組成部分的試驗應(yīng)檢測其貢獻(xiàn)率,如果是復(fù)合診斷試驗，是否每一個試驗

28、的敏感度和特異度等重要指標(biāo)都進(jìn)行了測量，對聯(lián)合試驗研究中每一個單獨的診斷試驗進(jìn)行全面評價，才能準(zhǔn)確判斷聯(lián)合試驗的真實性，并為讀者提供了解及應(yīng)用這些試驗的客觀依據(jù)。,8.是否詳細(xì)介紹具體方法與注意事項,新的診斷試驗?zāi)鼙谎杆倨占皯?yīng)用才能產(chǎn)生社會效益，使更多的病人得到及時正確診斷和治療，因此，是否詳細(xì)介紹診斷試驗的操作步驟、儀器設(shè)備、試劑、試驗條件、注意事項等，利于他人重復(fù)或應(yīng)用。,9.是否進(jìn)行效用分析與適用性分析,診斷試驗的實用價值是否予以