抗凝相關性腦出血

1、抗凝相關性腦出血的診療進展,OAT-ICH,流行病學病理生理學治療,流行病學,腦出血的發(fā)生率（10萬人年） 西方國家為10-20; 亞洲和非洲國家:26-60 美國7萬人,中國30萬人死亡率高:30-50%; 病因復雜,OAT-ICH的發(fā)生率,占所有卒中的１０％－１２％．發(fā)生率２-９（10萬人年）．美國每年有８０００-１００００患者OAT者ICH的發(fā)生率是未接受OAT者的7-10倍。英

2、國的一項調(diào)查顯示，在過去的25年中，隨著高血壓的廣泛有效防治，高血壓性腦出血的發(fā)生率明顯下降，但75歲以上老年人群腦出血總數(shù)有所增加，其原因部分是由于抗凝抗栓藥物，部分是血管淀粉樣病變（圖1）,,房顫是老年人常見病之一,.,OAT-ICH死亡率高,病理生理學,觀點一：ＯＡＴ－ＩＣＨ和SICH潛在病因相同，ＯＡＴ僅是加重因素,即ＯＡＴ可以使無癥狀性腦出血臨床化,其證據(jù)有：梯度回旋ＭＲＩ顯示微出血可見于神經(jīng)功能學正常的患者(尤其是高血壓

3、和腦血管病患者). 而且檢出率與年齡和高血壓明顯相關．血管淀粉樣變性常見于６５歲以上的老年人中 ，而且是老年人SICH最主要的危險因素．高齡和腦血管淀粉樣變性也是接受抗凝治療患者發(fā)生腦葉出血的重要原因．提示，SICH和ＯＡＴ－ＩＣＨ有共同的內(nèi)在病因． SICH和ＯＡＴ－ＩＣＨ病變部位相似4 ＥＡＦＴ(European Atrial Fibrillation Trial ）和ＳＰＩＲＩＴ（Stroke Prevention

4、in Reversible Ischemia Trial）顯示，有潛在腦血管病者發(fā)生ＯＡＴ－ＩＣＨ的風險明顯增加．而且發(fā)現(xiàn)，白質損害(“白質變性”)是SICH獨立危險因素．,(Hart RG, et al. what causes intracerebral hemorrhage during wafarin therapy? Neu 2000:55:907-908),觀點二：OAT是ICH的直接病因,證據(jù): 1 盡管大多數(shù)O

5、AT-ICH患者PT-INR在治療范圍內(nèi),當抗凝作用越強,OAT-ICH風險越高； 2 可服抗凝藥可以干擾VK依賴性凝血因子的合成.,凝血過程,抗凝藥物,抗凝強度和ＯＡＴ－ＩＣＨ的關系,ＯＡＴ－ＩＣＨ發(fā)生時, 大多數(shù)患者凝血酶元時間（ＰＴ－ＩＮＲ）均在治療范圍內(nèi).抗凝強度越大，ＯＡＴ－ＩＣＨ發(fā)生率越高．ＩＣＨ發(fā)生時ＩＮＲ延長的程度可以預測血腫的擴大，功能預后和死亡率．ＩＮＲ大于３時, 患者死亡率高達７５％,OAT－ICH血

6、腫擴大,ICH是一個動態(tài)過程SICH發(fā)病早期血腫擴大發(fā)生率約40％，約46％SICH可見造影劑外滲現(xiàn)象（提示可能持續(xù)出血）。OTA－ICH血腫擴大確切的發(fā)生率和發(fā)生時間尚不清楚，但因OAT－ICH持續(xù)存在凝血病變，故血腫擴大發(fā)生率更常見，且持續(xù)時間更久： 證據(jù)： 一組47例OAT－ICH臨床分析，發(fā)現(xiàn)28％患者在發(fā)病24小時內(nèi)出現(xiàn)血腫擴大。該研究中，病人接受了VK，新鮮干冷血漿（fresh frozen plas

7、ma FFP）和凝血酶元復合提取物（prothromlin complex concentrates PCC）治療。 另一組研究顯示，未接受OAT治療者7天內(nèi)血腫擴大發(fā)生率為10％（9/57），而OAT治療者為54％。,,,OAT－ICH血腫周圍水腫,ISCH研究提示，血腫周圍缺血作用很小OAT－ICH上尚缺乏類似的研究。理論上，止血藥物（如rFVⅡa），可以增加局部凝血酶的形成，從而加重腦水腫，但SICH

8、臨床試驗未見到類似的情況。,,臨床診斷和表現(xiàn),華法令相關性ICH的平均發(fā)病年齡為70歲。抗凝治療患者出現(xiàn)局灶性神經(jīng)病學體征，尤其是伴有頭痛、惡心、嘔吐、昏睡（obtundation）和血壓升高，需要做急診ICH評估。癥狀出現(xiàn)突然（即卒中樣發(fā)?。?。約半數(shù)患者在發(fā)病后12～24小時血腫逐漸擴大，同時神經(jīng)功能缺損加重。華法令相關性ICH中，血腫擴大常見于發(fā)病后6～12小時，但SICH中甚少。華法令相關性ICH的出血分布與ISCH相似，可

9、累及小腦、腦葉、深部白質、基底節(jié)區(qū)。CT能立即顯現(xiàn)腦出血，表現(xiàn)為高密度區(qū)。INR特別長的患者中，血腫周圍有暗帶（推測是未凝血），提示活性出血。特殊梯度回旋MRI對腦出血的敏感度很高。大血腫（大于50ML），破入腦室和中線移位者預后較差。,,,治 療,治療策略 SICH+止血,,,,,糾正抗凝血藥物的作用,主要目的：限制繼續(xù)出血和血腫擴大。方法： 新鮮干冷血漿（fresh frozen plas

10、ma ，F(xiàn)FP）和凝血酶元復合提取物（prothromlin complex concentrates PCC）和rFVⅡa。評價：目前尚缺乏相關治療療效的隨機臨床試驗。,,,VK,一般使用方法：5～10mg iv q12h，總量25mg。輸入速度1mg/min。（可用5％右旋糖酐或生理鹽水稀釋）。起效更慢且療效更不可靠。單用VK通常不能有效地糾正OAT患者的INR，而且至少需2～6小時（通常24小時）才能起效。因此，通常需與凝血因

11、子聯(lián)用（如，Ⅱ因子聯(lián)用48～60小時，Ⅶ因子5～6小時，Ⅸ因子20～24小時，Ⅹ因子24～48小時）。主要不良反應是過敏反應，但發(fā)生率約為3/萬次。,FFP （Fresh Frozen Plasma）,FFP含有所有的凝血因子。理論上1mlFFP/Kg可增加凝血因子1～2國際單位（1U/dL）。治療大量出血時，通常需用10～15ml/Kg血漿。問題: 治療容量大, 需要快速輸液，可帶來循環(huán)過載的風險，因此心

12、功能不全的病人不適用。 其他的副作用，如輸液相關性肺損傷、血源性感染、枸櫞酸中毒和過敏反應等。 使用FFP前需作相關試驗和融化,凝血酶元復合提取物（PPC）,PPC（又名Ⅸ因子濃縮物）被歐洲推薦用于治療華法令相關性ICH。PPC主要含有因子Ⅶ、Ⅹ、Ⅸ和凝血酶元以及蛋白C,蛋白S和Z。1IU/Kg因子Ⅹ可提高1IU/dL的血漿Ⅸ。劑量：PPC劑量依體重、INR延長的程度和矯正目標水平而定。通常劑量25～

13、501U/Kg。首劑500～1000IU，速度輸入25IU/min以下，然后以25IU/min以下維持。對華法令相關性ICH而言，推薦INR目標值1.2（以下）。首劑后30min應做INR檢查，如不正常再輸入一次PCC。主要副作用是，誘發(fā)血栓形成和DIC。有人建議同時使用小劑量低分子肝素，以減少血栓并發(fā)癥。PPC糾正INR的速度明顯快于FFP 。不需要兼容試驗和融化,,,重組因素Ⅶa（rFⅦa）,rFⅦa是治療血友病的出血的有效

14、藥物。近來研究顯示，SICH4小時內(nèi)使用rFⅦa可減慢血腫擴大速度，減少死亡率，改善90天功能預后。但治療組缺血事件（如缺血性卒中和缺血性心臟?。┯兴黾印?,,rFⅦa治療OAT－ICH的報道極少。目前認為rFⅦa僅能暫時性糾正華發(fā)令引起的VII因子缺陷，而不能替代口服Vk拮抗藥物引起的其他凝血因子缺陷。而且，rFⅦa半衰期短（2.5小時）。因此需重復注射（除外與Vk和FFP聯(lián)用）。目前尚無rFⅦa與PPC對比研究，但rFⅦ

15、a半衰期短，因此發(fā)生血栓事件的概率要小于PPC。,rFⅦa治療OAT－ICH可能的優(yōu)勢：1) 在血管損傷部位迅速起效; 2) 治療容積小，療效好且安全。,,目前無OAT－ICH的標準化治療指南,英國血液病學標準化委員會推薦： VK5mg靜注或口服。PCC 50U/Kg iv; FFP 15ml/Kg iv。 英國北部血液病協(xié)作組公布的指南: PCC減少至30 U /Kg。

16、 美國胸科協(xié)會推薦: Vk10mg iv 和 PPC，未明確PCC用量。 澳洲血栓和止血協(xié)會建議: VK5～10mg iv，PCC 25～50IU/Kg ，F(xiàn)FP150～300ml。 并推薦PCC和FPP聯(lián)用。,小 結,一般推薦PCC+ VK10mg FFP效用難以預測,而且用量容積很大，有限使用 rFⅦa有前景但目前還未

17、得到FDA批準。,血腫清除和血壓控制,尚未肯定抗凝治療期間基底節(jié)和腦葉出血手術治療的效果。 由于華法令相關性ICH的死亡率很高。因此，對于特定的病人在糾正凝血障礙后，應考慮手術治療。,有關”高血壓導致血腫擴大，或降低血壓引起血腫周圍組織缺血” 存在較大的爭議。 SICH指南中推薦靶血壓水平是平均動脈壓<130mmHg。 專家推薦急性期收縮壓應維持在180mmHg下?？鼓嚓P性ICH研究提示，急性期血壓不是1月或6月死亡率的預

18、測因子。,幾個特殊問題,再出血 目前缺乏相關研究。在一些小樣本的研究中，發(fā)現(xiàn)OAT－ICH的瓣膜病患者，以后接受抗凝治療期間再出血的發(fā)生率很低（3％/年）。年青人心臟瓣膜病抗凝期間自發(fā)出血的絕對風險小于老年房顫患者。有腦梗，白質病變或臨床無癥狀性微出血可能有助于預測ICH的再發(fā)。 老年非瓣膜病變性房顫病人缺血性卒中一級預防，抗凝期間自發(fā)ICH的風險可能高于受益。而對于心瓣膜病人群中或房顫的二級預防，無抗凝劑狀態(tài)下的血栓栓塞風險明

19、顯增加，因此，風險評估傾向于重新啟用抗凝。阿司匹林或其它抗血小板聚集藥物聯(lián)用抗凝劑很可能增加再發(fā)ICH的風險，因此應避免使用。,如果需要，應何時再啟用抗凝治療,目前尚缺乏相關的大型研究。應根據(jù)顱內(nèi)出血是否完全停止，血栓栓塞的預測風險和ICH的可能病理生理學而定。這些決定了再出血的風險。一般建議，一旦INR糾正到正常范圍，ICH48后就可能開始使用低分子肝素（皮下）或肝素。對于需要恢復抗凝的病人，在ICH 7～14天再使用華法令也是

20、安全的。,,對血栓檢查風險極少的病人，也可不恢復抗凝治療，而僅予以空氣壓迫裝置以防靜脈血栓。,未解決的問題,治療時間窗SICH研究顯示，發(fā)病4小時內(nèi)血腫明顯擴大，因此，止血治療的時間窗被定為4小時。在OAT－ICH研究中，血腫擴大的自然過程可能延長，大約24～48小時，提示在24小時以上的OAT－ICH患者仍可能從治療中獲益。劑量方式在SICH早期使用有效的止血劑可以加速纖維蛋白血凝塊的形成，（可以阻止出血）。此時，單劑即有效。

21、但是在OAT－ICH中，潛在的凝血障礙需要較大劑量或更高劑量?？鼓饔锰鎿Q期間的止血檢測PT-INR被用于調(diào)節(jié)OAT以及監(jiān)護糾正抗凝治療的效果。該檢查對因子Ⅶ、Ⅹ，凝血酶元水平的降低很敏感，但對因子Ⅸ水平降低不敏感。因此，INR可能已經(jīng)正常，但病人仍有可能進一步出血的風險。用INR檢測rFⅦa治療患者也有問題。rFⅦa藥理學劑量可以降低INR，但不影響其它凝血因子水平。因此，檢測逆轉抗凝作用時，應當小心解釋INR值。INR可能不

22、反應VK依賴性凝血因子的真實水平。血栓彈力圖可部分反映凝血狀態(tài)。但仍需要更大資料支持。,結 論,隨著老年人越來越多的使用抗凝劑，抗凝劑帶來的醫(yī)源性問題――華法令相關性ICH越來越多。目前對OAT－ICH的認識遠不及SICH。OAT－ICH療時間窗和SICH不同，OAT－ICH持續(xù)出血的血腫擴大的時程可能更長。盡管ICH是OAT最嚴重的并發(fā)癥，但缺乏標準化治療指南。多數(shù)學者同意，應立即糾正抗凝狀態(tài)。方法各異(FFP,PCC,