藥物流行病學在藥源性疾病研究中的應用

1、藥物流行病學研究在藥品安全性評價中的應用,北京大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系詹思延,上市前臨床試驗的局限性,觀察對象樣本量有限觀察時間短病種單一多數情況下排除老人、孕婦和兒童 罕見的不良反應、遲發(fā)反應和發(fā)生在某些特殊人群的不良反應難以發(fā)現，需要開展藥物上市后監(jiān)測和藥物流行病學研究,藥物流行病學pharmacoepidemiology,Pharmacology: 研究藥物與人體相互作用的規(guī)律和

2、機理，主要任務是評價藥物在人體內的安全有效性。Epidemiology: 研究疾病和健康在人群中的分布及其影響因素的一門科學，藥物則是影響疾病和健康分布的重要因素之一。應用流行病學知識、方法和推理研究人群中藥物的應用及效果?藥物流行病學(Porta & Hartzema，1987).,主要用途（1）,1. 補充上市前研究中未獲得的信息——量化已知ADR發(fā)生率或是有效效益的頻率(1)精確度更高；(2)了解藥物對特殊

3、的人群組的作用；(3)研究并發(fā)疾病和合并用藥的影響； (4)比較并評價新藥是否更優(yōu)于其它常用藥物。,主要用途（2）,2. 獲得上市前研究不可能得到的新信息(1)發(fā)現罕見的或遲發(fā)的不良反應，并用流行病 學的方法和推理加以驗證；(2)了解人群中藥物利用的情況；(3)衛(wèi)生經濟學評價。3. 總體貢獻 (1)確保用藥安全 (2)履行倫理和法律的義務,進行藥物流行病學研究的理由 （Strom),

4、進行藥物流行病學研究的理由（Strom),是否開展研究還取決于對風險的耐受性,影響風險可接受性的因素,一些災禍的年度死亡風險（Strom),對于藥物安全性的判斷是個人和/或社會對某種風險可接受性的價值判斷,常用研究方法,病例報告,藥物上市后引起罕見的不良反應，甚至藥源性疾?。―ID）的初次報道多來自醫(yī)生的病例報告。病例報告的作用有多大？,BMJ 2006;332:335-9.,Flow chart of selection of re

5、ports and assessment of outcomes,52/6383%缺乏進一步的證實,,BMJ 2006;332:335-9.,該研究的結論,病例報告價值有限，因為可疑的反應極少得到證實性的調查。病例報告提示的警告信號未被系統(tǒng)納入通常使用的藥物信息資源。,BMJ 2006;332:335-9.,不同意見:Case reports were dismissed too quicklyCase reports gene

6、rate signals efficiently,病例報告,病例報告沒有對照組，不能進行因果關系的確定；一旦對某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過度報告，導致偏性結論；對藥物與常見或遲發(fā)的ADR或DID的聯(lián)系，在個體水平很難探測，因此病例報告的作用較小。,Non-sedating antihistamine drugs and cardiac arrhythmias - biased risk estimates from s

7、pontaneous reporting systems?,Table Results of logistic regression analysis, overall and before and after the regulatory action in 1998

8、 （De Bruin, M. L， 2002）,生態(tài)學研究,是以人群組為基本單位收集和分析資料，從而進行暴露與疾病關系的研究。ADR調查中，該方法主要是描述某種疾病和具有某些特征者，例如服用某種藥物者，在不同人群、時間和地區(qū)中所占的比例，并從這兩類群體數據分析某種疾病是否與服用某種藥物有關，為進一步確定不良反應的原因提供研究線索。,,生態(tài)學研究,生態(tài)學謬誤,生態(tài)學研究中，我們并不知道每個個體的暴露與疾病狀況，也無法控制可

9、能的混雜因素，因此，這種方法只是粗線條的描述性研究，在結果解說時必須慎重。生態(tài)學上某疾病與因素分布一致，可能是該因素與疾病之間確有聯(lián)系，但也可能在個體水平二者毫無聯(lián)系，此即所謂的生態(tài)學謬誤(ecological fallacy)。,橫斷面研究,是研究在特定時間與特定范圍人群中的有關因素與疾病或健康狀況的關系。研究人群暴露于藥物后發(fā)生不良反應的分布狀態(tài)，如老年人群鎮(zhèn)靜催眠類藥物濫用情況調查。了解某人群藥物使用的特點，如二周用藥調

10、查。,橫斷面研究,ADR監(jiān)測方法,自愿報告制度（spontaneous reporting system; SRS）義務性監(jiān)測（mandatory or compulsory monitoring）重點醫(yī)院監(jiān)測（intensive hospital monitoring）重點藥物監(jiān)測（intensive medicines monitoring）速報制度（expedited reporting）藥物流行病學研究方法（pharm

11、acoepidemiology）,病例對照研究(case-control study),在研究ADR時，可將研究對象按ADR的有無分成病例和對照兩組，調查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應有無關聯(lián)以及關聯(lián)程度大小，這是藥物流行病學研究設計中經常用到的方法。精彩范例：孕婦服用反應停與嬰兒短肢畸形早產兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經期使用月經棉與中毒性休克綜合癥口服避孕藥與心肌梗塞母親早孕期服用雌激素與少女陰道

12、腺癌,第一節(jié) 基 本 原 理,研究示意圖,反應停與短肢畸形的病例對照研究,服用反應停 病例組母親 對照組母親 有 12（a） 2（b） 無 38（c） 88（d） 50（a+c） 90（b+d）OR=13.9,,,,母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌,,

13、(Ralph I. Horwitz, Lawrence M. Brass, Walter N. Kernan, Catherine M. Viscol, 2000),苯丙醇胺(PPA)與出血性中風的相關性出血性中風項目(HSP)最終報告,隊列研究(cohort study),隊列研究主要用于檢驗病因假設。在藥物流行病學研究中，可追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應)的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應之間的關聯(lián).如反應

14、停與短肢畸形，左旋咪唑與腦炎綜合征等的關聯(lián)就是通過隊列研究確證的.,N,目標人群,代表性樣本,Y,E,ē,,時間順序,暴露,結局,,,,,,,,,,,,Y,N,,,,,時間順序,過去,現在,將來,,,,歷史性隊列,雙向性隊列,前瞻性隊列,回顧性收集已有的歷史資料,繼續(xù)前瞻性收集資料,前瞻性收集資料,研究類型,BMJ 2007;334;242,通過英國全科醫(yī)生數據庫確定1995-2005年間18-89歲的 219 088名處方venla

15、faxine, citalopram, fluoxetine或 dothiepin的患者。結果：Venlafaxine使用者本身就有較高的自殺危險負荷。 未調整混雜因素時，venlafaxine與其它3種藥物相比，自殺風險增加，但調整混雜后，風險降低，95%CI均包含1。尚不能確定因果關系。,,,嵌入式病例對照研究,臨床試驗（clinical trial）,隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial, RC

16、T)隨機臨床試驗(Randomized Clinical Trial, RCT)常用于對某種藥物或治療方法的效果進行檢驗。其設計模式為,設計：由ＷＨＩ組織實施隨機對照初級預防實驗，計劃隨訪期８.５年,在1993-1998年間,共有16608名由40家臨床醫(yī)療中心收集的50-79歲健康絕經婦女進入實驗干預措施：對實驗組（８５０６人）給予每日一片的組合片劑，其中含equine estrogens 0.625mg/d, medrox

17、y progesterone acetate 2.5mg/d，而對照組（８１０２人）給予安慰劑,Women Health Initiative (Jacques E et al, JAMA 2002),主要觀察結局冠心病(CHD)侵入性乳腺癌腦卒中肺栓塞(PE)子宮內膜癌結腸直腸癌髖部骨折其它原因所致死亡 全結局指標,Women Health Initiative (Jacques E et al, JAMA 20

18、02),臨床結局,藥學雜志發(fā)表的RCT質量,某藥學雜志1996～2000年有關藥物臨床試驗論文110篇存在問題的臨床試驗文獻44篇,占入選文獻的40％。診斷標準：未交代、無來源、不完整；研究對象：無對照組或未隨機分組；試驗方法：試驗藥和對照藥未用雙盲或未交代合并治療；觀察指標：觀察遠期指標和經濟指標的文獻較少；統(tǒng)計學處理：統(tǒng)計方法與統(tǒng)計資料不相稱。

19、 （劉振威. 蔡映云，2001）,針灸治療中風的49個試驗的漏斗圖分析（Tang TL, Zhan SY, BMJ. 1999, 319: 160-161）,針對某個主題進行的二次研究，在復習、分析、整理和綜合原始文獻的基礎上進行綜合大量類似研究，是循證決策的良好依據綜述過程依照一定的標準化方法,,,NEJM,2007;356,2007年7月30日美國FDA組織專家投票表決，認為效益>風險。20

20、07年10月18日，歐洲藥品管理局（EMEA）在利弊評估后，認為這些抗糖尿病藥物在其適應癥范圍內仍然效益大于風險。但建議修改羅格列酮產品信息，并建議采取措施進一步提高對羅格列酮和吡格列酮安全性的認識。,,meta分析應強調對異質性的分析和處理,,藥物流行病學可以根據研究目的使用以上各種方法，尤其在重大藥害事件的調查中可以靈活運用多種流行病學研究方法確定藥物與不良反應的關系。,《SARS期間預防用藥及其問題研究》,系統(tǒng)性綜述 

21、 藥物不良事件監(jiān)測資料分析  定性研究  橫斷面調查 病例對照研究  衛(wèi)生經濟學評價,《中國結核病防治規(guī)劃抗結核病藥品不良反應研究》,,,,,,,常見不良反應,肝損害,過敏反應,聽神經損害,視神經損害,血液系統(tǒng)損害,腎損害,關節(jié)痛,,,中樞末梢神經損害,胃腸反應,文獻報道的各類型不良反應發(fā)生率,（夏音音，詹思延，2007）,研究方案——目標、內容,研究目標：

22、了解抗結核病藥品不良反應的發(fā)生率及對病人安全性的危害；評價抗結核病藥品不良反應對中國結核病控制的影響程度；探討抗結核病藥品不良反應的原因（危險因素/相關因素）；對抗結核病藥品不良反應的危害及其處理進行衛(wèi)生經濟學評估；制定中國抗結核藥品不良反應報告規(guī)范和評價標準；,研究方案——目標、內容,研究內容：問卷調查/報告內容：包括基線調查和結局調查；實驗室檢測內容：肝腎功能、血尿常規(guī)以及乙肝病毒表面抗原;ADR監(jiān)測報告分析內容；

23、文獻研究內容；,研究方案－－研究方法,技術路線,藥物流行病學設計原則,明確本次研究的目的和研究推論的總體人群；根據研究目的選擇正確的研究方法；在研究設計過程中要始終堅持四項原則代表性可靠性可比性顯著性,藥物流行病學特殊問題,明確定義藥物暴露 對所研究的藥物必須按服用時間、劑量和療程給予明確的規(guī)定;應當盡量使用客觀和定量的指標加以描述;出示藥品包裝，查閱病歷及原始處方;必要時通過實驗室檢查確定藥物暴露的程度。,藥物

24、流行病學特殊問題,明確定義異常結局 疾病發(fā)生的時間要明確定義研究對象中要排除明顯由其他原因引起的病例；還要考慮疾病的嚴重程度。,藥物流行病學特殊問題,注意控制混雜因素 藥物暴露與不良反應之間的關系經常受年齡、性別、其他疾病等因素的影響，有時甚至歪曲了真實的關系，因此藥物流行病學調查研究中必須對這類混雜因素進行分析和控制。,藥物流行病學特殊問題,正確使用統(tǒng)計分析方法 各種統(tǒng)計分析方法對數據均有一定的要求，如果選用

25、的統(tǒng)計方法不恰當或對變量的定義、分組不正確，可能得出錯誤的結論。,藥物流行病學特殊問題,謹慎地解說研究結果 藥物流行病學研究，尤其是觀察性研究中不可避免地存在一些偏性，因此這些研究中發(fā)現的藥物不良反應或有益作用必須遵循病因推斷的原則合理地解說，以免引起公眾不必要的混亂。,展望,研究內容日益拓展藥物經濟學評價藥物對生命質量影響的評價循證評價研究領域日趨縱深ADR監(jiān)測從群體水平深入到分子水平研究設計逐漸完善病例交叉