吸入糖皮質(zhì)激素在哮喘治療中的地位與應(yīng)用

1、吸入糖皮質(zhì)激素在哮喘治療中的地位與應(yīng)用,是一種慢性的氣道炎癥由多種細(xì)胞（嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）及細(xì)胞組分共同參與慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的增加，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和清晨發(fā)作、加劇多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解,哮喘的定義,支氣管哮喘是一種對(duì)患者及其家庭和社會(huì)都有明顯影響的慢性疾病。氣道炎癥是所有類(lèi)型哮喘的共同病理特征

2、，是臨床癥狀和氣道高反應(yīng)性的基礎(chǔ)，存在于哮喘的所有時(shí)段。雖然目前尚無(wú)根治辦法，但以抑制氣道炎癥為主的適當(dāng)治療，通?？梢允共∏榈玫娇刂?。,糖皮質(zhì)激素是最有效的抗炎藥物，ICS是治療慢性持續(xù)性哮喘的首選藥物,推薦的每日控制用藥,吸入皮質(zhì)激素二丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)丙酸氟替卡松(FP),吸入長(zhǎng)效?2激動(dòng)劑沙美特羅(Salmeterol)福莫特羅(Formoterol),問(wèn)答題,1 GINA認(rèn)為,哪種哮喘應(yīng)當(dāng)每

3、日吸入低劑量糖皮質(zhì)激素? A 間隙發(fā)作性哮喘 B 輕度持續(xù)哮喘 C 中度持續(xù)哮喘 D 重度持續(xù)哮喘,,,,,,,,,,,,,,,,緩解癥狀藥物: 需要時(shí)吸入速效β2激動(dòng)劑,控制藥:每天吸入糖皮質(zhì)激素,控制藥:每天吸入糖皮質(zhì)激素每天吸入長(zhǎng)效?2受體激動(dòng)劑,控制藥:每天吸入糖皮質(zhì)激素每天吸入長(zhǎng)效?2受體激動(dòng)劑其他 (按需),當(dāng)哮喘被控制，則降級(jí)治療監(jiān)測(cè),,,,,,第一級(jí)

4、間歇性,第二級(jí)輕度持續(xù)性,第三級(jí) 中度持續(xù)性,第四級(jí)重度持續(xù)性,降級(jí),結(jié)果:哮喘控制,最佳治療效果,,,,,,控制藥:無(wú)需用藥,-茶堿緩釋劑 -白三烯 -口服長(zhǎng)效 ?2-激動(dòng)劑 -口服腎上腺皮質(zhì)激素,Global Initiative for Asthma. Updated 2005 from the 2004 document.,GINA推薦：除第一級(jí)（間歇性）外所有級(jí)別的哮喘需長(zhǎng)期應(yīng)用ICS,治療前,吸入布地

5、奈德(1200µg/天×3月),,,Laitinen LA,et al.J Allergy Clin Immunol 1992;90:32-42,糖皮質(zhì)激素是最有效的抗炎治療,,糖皮質(zhì)激素(GCS)的抗炎作用機(jī)制,,,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,糖皮質(zhì)激素(GCS)的抗炎作用機(jī)制,吸入激素使用劑量換算表(成人每日),,,藥物,二丙酸倍氯米松布地奈德 丙酸氟替卡松,低劑

6、量,中劑量,200–500 µg200–400 µg100–250µg,高劑量,,500–1000µg400–800 µg250–500 µg,> 1000 µg> 800 µg> 500 µg,應(yīng)根據(jù)病人對(duì)治療的反應(yīng)來(lái)決定給予藥物的劑量，這是最重要的。,全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA 2003年),Haaht

7、ela et al. N Engl J Med 1991,布地奈德和常規(guī)特布他林的比較,每 7 個(gè)病人中有1個(gè): 入院治療每 5 個(gè)病人中有1個(gè): 急診治療每 2 個(gè)病人中有1個(gè): 發(fā)病時(shí)即刻就診但是每 7 個(gè)病人中僅有1個(gè): 使用吸入皮質(zhì)激素,Lai CK et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 111(2):263-8.,亞太地區(qū)調(diào)查：哮喘病人吸入激素應(yīng)用不足,早期或延遲使用ICS對(duì)

8、哮喘控制的影響,5年觀察研究未曾使用過(guò)ICS 的462名芬蘭病人予以普米克®都保® 治療 分為：早期應(yīng)用 – 哮喘癥狀出現(xiàn)后2年內(nèi)延遲應(yīng)用 – 哮喘癥狀出現(xiàn)后2年后,Selroos et al. Respir Med. 2004;98:254-62.,,第5年ICS劑量和肺功能比較,ICS FEV1 %預(yù)計(jì)值 PEF %預(yù)計(jì)值,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,200,400

9、,600,800,1000,412,93.9,95,825,84.5,87.2,,每天吸入ICS劑量 µg,% 預(yù)計(jì)值FEV1, PEF,早期治療,延遲治療,Selroos et al. Respir Med. 2004;98:254-62.,,早期治療使FEV1迅速改善,Selroos et al. Respir Med. 2004;98:254-62.,*延遲治療組中基礎(chǔ)FEV1>80% 正常預(yù)計(jì)值的病人,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,75,85,95,FEV1 % PN,早期治療,延遲治療,延遲治療亞組*,0,1/2,1,3,5,Years,,從輕度持續(xù)性哮喘開(kāi)始 普米克® 早期干預(yù) 長(zhǎng)期獲益,研究規(guī)模,全球32個(gè)國(guó)家或地區(qū)的500多個(gè)研究中心參與研究開(kāi)始于1996年10月15日，于1998年1月31日結(jié)束患者入選程序共計(jì)7200余名兒童和成人患者入選,中國(guó)對(duì)START研究的

11、貢獻(xiàn)：共計(jì)45家醫(yī)院、131名醫(yī)師參與了 START 研究入選病例數(shù)將近 900名，占全球病例數(shù)的12%以上,年,1,2,3,4,5,隨訪,0,1,2,3,4,5,,成人 (?11歲),兒童 (<11歲),普米克 200 ?g 一天一次+ 哮喘常規(guī)治療,普米克 400 ?g 一天一次+ 哮喘常規(guī)治療,B 部分 – 兩年開(kāi)放研究,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,,

12、,成人和兒童安慰劑一天一次 + 哮喘常規(guī)治療,普米克治療組,成人 (?11歲)普米克 400 ?g 一天一次+ 哮喘常規(guī)治療,兒童 (<11歲),普米克 200 ?g 一天一次+ 哮喘常規(guī)治療,對(duì)照組,START 研究設(shè)計(jì)圖,A 部分 - 三年雙盲研究,首次嚴(yán)重哮喘相關(guān)事件累計(jì)發(fā)生概率,明顯增加無(wú)哮喘癥狀天數(shù),Error bars show 95% CI,無(wú)哮喘癥狀天數(shù)的比例 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,60,70,80,90,100,0,1,2,3,普米克治療組,對(duì)照組,0,,,,時(shí)間 (年),,p<0.0001,Error bars show SEM,0,80,85,90,95,100

14、,預(yù)期值的平均 FEV1 %,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,時(shí)間 (年),支氣管擴(kuò)張后,支氣管擴(kuò)張前,普米克治療組,對(duì)照組,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,P? 0.001,P? 0.001,肺功能持續(xù)改善長(zhǎng)達(dá)三年,安全性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,,對(duì)照組,,普米克治療組,死亡,與哮喘相關(guān)嚴(yán)重不良事件,非哮喘相關(guān)嚴(yán)重不良事件,

15、與停藥有關(guān)的不良事件,不良事件,Event ratio,,,,抗炎藥使用原則,分級(jí)或適級(jí)治療哮喘控制不好升級(jí)治療早期足量用藥 長(zhǎng)期用藥阻斷氣道炎癥的發(fā)展· 控制癥狀、改善肺功能 降低氣道的反應(yīng)性 聯(lián)合用藥在低－中劑量的激素治療時(shí)聯(lián)合用藥比單純?cè)黾蛹に貏┝繒r(shí)效果更好,加吸入長(zhǎng)效 ß2激動(dòng)劑,,加緩釋茶堿,,如控制不好:,低劑量吸入激素,哮喘病人的治療方案,,,,,血循環(huán),血循環(huán),肺,肺,口服注射,

16、吸入,,,,,給藥途徑不同 全身副反應(yīng)發(fā)生率不同,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,腸道,門(mén)靜脈,肝,全身血循環(huán),,,,首過(guò)代謝,設(shè)定定量,到病人的劑量,肺沉積量,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,吸入時(shí)，全身生物利用度是肺和經(jīng)口部分的總和,吸入治療,,,,,吸入

17、治療劑量的定義,,設(shè)定劑量,,殘 留,,輸出劑量,藥 物丟失(空氣中，面罩中),,吸入量,,呼出的量,,口咽部殘留的量,,進(jìn)入體內(nèi)的藥量,,鼻部藥量,,到胃腸道的藥量,,肺部藥量,,,,,,,漱口排出,吸入療法：通過(guò)哮喘患者的吸氣動(dòng)作，將藥物直接送入氣道。吸入療法的優(yōu)點(diǎn): （1）起效快：藥物直接到達(dá)哮喘病的靶器官，不必經(jīng)過(guò)胃 腸道吸收和心臟的泵血過(guò)程； （2）作用強(qiáng)：氣道局部藥物濃度高，療效好； （3）安

18、全：所需藥物的劑量小，吸收入血的藥物量小，因 此很少引起全身性副作用。,推薦采用吸入方法給藥,影響吸入糖皮質(zhì)激素局部和全身作用的因素,局部作用激素受體親和力局部抗炎強(qiáng)度(皮膚變白實(shí)驗(yàn))氣道滯留時(shí)間長(zhǎng)糖皮質(zhì)激素受體部位沉積量高脂溶性/水溶性,全身作用全身分布容積肝臟首過(guò)代謝率血漿半衰期長(zhǎng)短進(jìn)入全身的藥物活性,吸入裝置的選擇及正確使用對(duì)哮喘治療具有重要意義,理想的吸入器應(yīng)具備的特點(diǎn),Wolff and Niv

19、en. J Aerosol Med. 1994;7:89-106.Schlaeppi et al. Br J Clin Pract. 1996;50:14-19.,在不同吸氣流速下輸送藥物效能高，重復(fù)性好輸出顆粒小(2-5微米)使用方便體積小易于攜帶可以?xún)?chǔ)存多劑量經(jīng)濟(jì)實(shí)用有計(jì)數(shù)裝置,吸入裝置的種類(lèi),pMDI (定量壓力氣霧劑)CFC ; HFApMDI+ Spacer (氣霧劑+儲(chǔ)霧罐)Dry Power Inhal

20、er (干粉吸入器)Nebulizer(霧化器),不同吸入裝置的吸藥要點(diǎn),pMDI－緩慢深吸氣＋屏氣DPI－快速深吸氣(一般要求>30L/min)霧化器－潮氣量呼吸＋間隙深吸氣,優(yōu)點(diǎn)使用快捷攜帶方便多計(jì)量裝置一般價(jià)錢(qián)較便宜,不足吸入技巧不易掌握含有拋射劑等，可造成支氣管痙攣所含CFC對(duì)大氣臭氧層有影響口咽部沉積量高受極端溫度影響,壓力定量氣霧吸入器 (pMDI),有大約10％的藥物微?？蛇_(dá)肺部,壓力定量

21、氣霧吸入器＋儲(chǔ)霧罐(pMDI+Spacer),優(yōu)點(diǎn) 克服了pMDI操作困難和咽部沉積藥物多等缺點(diǎn)不足裝置明顯大于pMDI仍有拋射劑塑料Spacer可因靜電作用影響吸入量,壓力定量氣霧吸入器＋儲(chǔ)霧罐,干粉吸入裝置的種類(lèi),單劑量Spinhaler®； Rotahaler®多劑量碟式吸入器(Diskhaler®)準(zhǔn)納器?(Accuhaler® ； Diskus® )儲(chǔ)

22、存劑量型都保® ；Easyhaler®,都保?的優(yōu)點(diǎn)和不足,與pMDI相似的優(yōu)點(diǎn)吸氣啟動(dòng)，病人協(xié)調(diào)性要求低肺沉積率較高使用較pMDI方便不需拋射劑，對(duì)病人無(wú)刺激,吸氣流速依賴(lài)性，不適合<6歲兒童及嚴(yán)重哮喘發(fā)作劑量定量時(shí)容易不準(zhǔn)確病人吸后無(wú)感覺(jué)無(wú)準(zhǔn)確計(jì)數(shù)裝置,優(yōu) 點(diǎn),不 足,低吸氣阻力，吸氣力量小的老人、孩子都可使用每個(gè)劑量都預(yù)先設(shè)置好，不會(huì)導(dǎo)致使用前定量時(shí)產(chǎn)生錯(cuò)誤不同吸

23、氣流速下輸出劑量穩(wěn)定性好每一劑量鋁箔塑封包裝，防潮性能好有準(zhǔn)確計(jì)數(shù)裝置病人吸后有感覺(jué),吸氣流速仍有依賴(lài)性，不適合<4歲兒童及嚴(yán)重哮喘發(fā)作最大肺沉積率低于都保,優(yōu) 點(diǎn),不 足,,,,準(zhǔn)納器?的優(yōu)點(diǎn)與不足,霧化器(Nebulizer),使用方便，不需要病人的刻意配合 不含刺激物 吸入肺部的藥量較高藥物沉積時(shí)間長(zhǎng),治療費(fèi)用較貴有動(dòng)力要求而攜帶不方便裝置維護(hù)較復(fù)雜療效受病人和裝置的影響較大,優(yōu) 點(diǎn),不

24、足,,,,兒童及成人哮喘急性嚴(yán)重哮喘慢性阻塞性肺病(COPD),早產(chǎn)兒慢性肺疾病(BDP)急性喉氣管支氣管炎(Croup)急性喉炎嬰兒急性喘息急性毛細(xì)支氣管炎過(guò)敏性肺泡炎,霧化吸入布地奈德的臨床應(yīng)用,問(wèn)答題,1 老年哮喘患者如不能配合應(yīng)用pMDI時(shí)，以下哪種吸入裝置最理想? A 干粉劑（都保，碟劑） B Pmdi+儲(chǔ)霧罐 C 噴射霧化,,,,,,,,,,吸入裝置,年齡范圍,< 2 歲,2–5 歲,>