晚期nsclc治療概況

1、晚期NSCLC治療概況,概覽,晚期NSCLC治療概況晚期NSCLC一線治療概況晚期NSCLC維持治療概況晚期NSCLC二線治療概況,晚期NSCLC藥物研發(fā)進(jìn)程,European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/Home_Page.jsp,,克唑替尼2011,,阿法替尼2013,晚期NSCLC的個體化治療時代,Fi

2、gure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:4232–4235.,2014NCCN指南：晚期NSCLC治療路徑,晚期NSCLC,明確組織學(xué)分型；足夠的組織標(biāo)本進(jìn)行分子檢測；勸告戒煙,鱗癌,腺癌、大細(xì)胞癌、組織分型不明確的NSCLC,EGFR突變檢測；ALK突變,EGFR突變(+)ALK基因(+),EGF

3、R突變(-)ALK基因(-),EGFR突變未知ALK基因未知,不推薦常規(guī)進(jìn)行EGFR突變與ALK檢測，除非在不吸煙和獲取小活檢標(biāo)本的患者,PS0-2分患者進(jìn)入一線化療,進(jìn)入一線治療,PS0-2分患者進(jìn)入一線化療,PS0-2分患者進(jìn)入一線化療,明確組織學(xué)類型,明確分子分型,,,,,,,,,,,,,NCCN guideline NSCLC 2014.V.2,2014NCCN指南：明確分子分型,,,,NCCN guideline NSC

4、LC 2014.V.2,“個體化”診療是改善肺癌生存的關(guān)鍵,,7,Linch, et al, N.Engl.J.Med, 2004,一線治療,二線治療,維持治療,一線,B,維持,A,全線治療：延長患者總生存,一線,C,維持,一線,二線,D,維持,一線,二線,后續(xù),后續(xù)治療,,晚期NSCLC：讓患者接受更多線治療,概覽,晚期NSCLC治療概況晚期NSCLC一線治療概況晚期NSCLC維持治療概況晚期NSCLC二線治療概況,晚期NSCL

5、C一線治療：立即化療 Vs. “等待并觀察”？,晚期NSCLC一線治療概況,晚期NSCLC一線治療：立即化療 Vs. “觀察并等待”,Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.,,2013WCLC：加拿大癌癥登記進(jìn)行回顧性分析,Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.,等待后錯失治療機(jī)會,“等待并觀察組”錯失化療的患者：死亡風(fēng)險顯著上升200%,晚期NSCLC一線治療：立即化療

6、Vs. “觀察并等待”,晚期NSCLC患者：應(yīng)該立即一線治療,三代化療藥物在晚期NSCLC一線治療的應(yīng)用,Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): 3210-18Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(21): 4285-91Fossell

7、a F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3016-24,不同第三代化療藥聯(lián)合鉑類的療效匯總：OS相近,ECOG 1594回顧性研究：健擇鱗癌腺癌都有效，PFS最長,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,三代化療藥物：不受組織學(xué)類型的影響,研究設(shè)計,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(

8、21): 3543-51,JMDB：奠定力比泰一線治療晚期NSCLC地位,迄今樣本最大且唯一入組>1600例、預(yù)設(shè)不同組織學(xué)分型亞組、晚期NSCLC一線治療的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、全球多中心的III期研究,非鱗癌患者：力比泰/順鉑療效更優(yōu),,整體人群：力比泰/順鉑與健擇/順鉑的OS/PFS相近,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51,力比泰：晚期NSCLC非鱗

9、癌一線治療優(yōu)選,優(yōu)效性檢驗 P=0.005,晚期NSCLC EGFR突變患者一線治療：TKI Vs. 化療？,晚期NSCLC一線治療概況,EGFR突變：EGFR-TKI藥物療效的預(yù)測因子,客觀緩解率,Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.,Gefitinib Carboplatin / paclitaxelEGFR M+ odds ratio (95% CI) = 2.

10、75(1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- odds ratio (95% CI) = 0.04(0.01, 0.27), p=0.0013,總體反應(yīng)率(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,,,,,EGFR M+患者：TKI有效率71.2%EGFR M- 患者：TKI有效率僅1.1%,無疾病進(jìn)展生存(PFS),ITT人群含共變量的

11、Cox分析,通過亞組進(jìn)行治療的交互檢驗, p<0.0001,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p<0.0001,,Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.,,,EGFR突變：EGFR-TKI藥物療效的預(yù)測因子,EGFR突變患者：一線TKI改善PFS，不延長OS,,1. Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. J

12、CO 2012. 3. Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011; 6. Rosell et al. Lancet Oncol 2012.,,OPTIMAL研究EGFR突變患者只有都接受了化療和EGFR-TKI，OS最長,Zhou CC, et al. 2012 ASCO

13、 Abstract 7520.,EGFR突變患者：如何延長OS？,EGFR突變患者的可能選擇,一線治療,二線治療,維持治療,E,B,D,A,,化療,,EGFR-TKI,OPTIMAL, NEJ002, EURTAC, WJTOG3405試驗組(TKI組),OPTIMAL, NEJ002, EURTAC, WJTOG3405對照組(化療組),SATURN, INFORM,PARAMOUNT,FASTACT II,EGFR突變患者的治療策略

14、：化療/TKI都要用,晚期NSCLC EGFR突變未知患者一線治療：TKI Vs. 化療？,晚期NSCLC一線治療概況,EGFR突變未知患者一線治療：TKI vs. 化療,TORCH研究,Gridelli C. et al. J Clin Oncol. 2012; 30(24): 3002-11.,EGFR突變未知患者一線治療：TKI vs. 化療,一線使用EGFR-TKI的死亡風(fēng)險顯著增加24%,Gridelli C. et al

15、. J Clin Oncol. 2012; 30(24): 3002-11.,,2014NCCN指南：EGFR突變未知或陰性患者,,化療是一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案,晚期NSCLC一線治療概況總結(jié),晚期NSCLC患者一線治療：“等待并觀察”模式不可取三代化療藥物一線治療：OS相似JMDB首次驗證：力比泰是晚期NSCLC非鱗癌患者一線治療的優(yōu)選EGFR突變陽性患者：TKI藥物和化療均可作為一線治療選擇,強(qiáng)調(diào)治程中兩類藥物均使用對生存的延長E

16、GFR突變狀態(tài)未知或陰性的患者：一線治療首選標(biāo)準(zhǔn)化療,概覽,晚期NSCLC治療概況晚期NSCLC一線治療概況晚期NSCLC維持治療概況晚期NSCLC二線治療概況,既往一線后“觀察并等待”模式的局限性,Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243-250.,維持治療的早期探索,4-6周期含鉑化療后繼續(xù)延長治療未能獲益的原因,Gerber DE, et al. J Clin On

17、col. 2013. 31(8):1009-20. Custodio A Crit Rev Oncol Hematol. 2012; 82(3): 338-60.,,,晚期NSCLC維持治療：顯著延長患者PFS,換藥維持,繼續(xù)維持,*從維持階段開始計算,Brodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.ASCO 2010 – M. Perol, et al., Abstract # 75

18、07.Sandler A, et al. N Engl J Med 2006, 355(24): 2542-50. Paz-Ares LG, et al. Lancet Oncol. 2012;1 3(3):2 47-55.2011 ECCO, Barlesi, eta l. Abstract. 34LBA.,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2009; 27(4): 591-8.Ciuleanu

19、T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29. Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511.,換藥維持,繼續(xù)維持,Sandler A, et al. N Engl J Med 2006, 355(24): 2542-50.Paz-Ares L, et al

20、. J Clin Oncol. 2013; 31(23): 2895-902.,Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29. Brodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,,,,晚期NSCLC維持治療：顯著延長患者OS,INFORM研究

21、設(shè)計,EGFR=表皮生長因子受體；PS=體力狀態(tài)；WHO=世界衛(wèi)生組織,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511.,TKI藥物維持：優(yōu)選EGFR突變患者,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511.,TKI藥物維持：優(yōu)選EGFR突變患者,力比泰維持治療：優(yōu)選非鱗癌患者,JMEN研究: 力比泰換藥維持：顯著延長患者總生存2.8個月,PARAM

22、OUNT研究: 力比泰繼續(xù)維持,顯著延長患者總生存2.9個月,,力比泰 + BSC,安慰劑 + BSC,力比泰 + 順鉑,根據(jù)RECIST評價為CR/PR/SD,R2:1,既往未接受過治療PS 0/1IIIB-IV期非鱗癌NSCLC,,力比泰 + BSC,安慰劑 + BSC,健擇、紫杉醇、多西他賽聯(lián)合鉑類,根據(jù)RECIST評價為CR/PR/SD,R2:1,既往未接受過治療PS 0/1IIIB-IV期NS

23、CLC,Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,健擇維持治療：優(yōu)選PS評分好的患者,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,,,,,健擇1250mg/m2第1,8天順鉑80 mg/m2 第1天每周期21天,健擇1250mg/m

24、2(第1,8天，每周期21天) +BSC，直到PD，不含其他治療N=138,BSC（不含放療）N=68,,,R,CR，PR或SD患者進(jìn)行2:1隨機(jī)分組(N=206),N=352,4周期GP化療,R,Peeters L, et al. J Thorac Oncol 2012; 7:1291-1295.,一項患者對維持治療觀念的調(diào)研研究顯示：83%的患者認(rèn)為：如果生存獲益提升6個月維持治療值得67%的患者認(rèn)為：如果生存獲益提升3

25、個月維持治療值得43%的患者認(rèn)為：如果生存獲益提升1個月維持治療值得,患者如何看待維持治療模式？,晚期NSCLC維持治療概況總結(jié),晚期NSCLC維持治療：延長患者PFS和OS健擇維持治療：優(yōu)選PS評分好的患者力比泰維持治療：JMEN首次驗證換藥維持可顯著延長患者總生存。PARAMOUNT首次驗證同藥維持可顯著延長患者總生存。提示力比泰是晚期NSCLC非鱗癌患者維持治療的優(yōu)先TKI藥物維持治療：優(yōu)選EGFR突變陽性患者,概覽,晚期

26、NSCLC治療概況晚期NSCLC一線治療概況晚期NSCLC維持治療概況晚期NSCLC二線治療概況,,,,晚期NSCLC二線治療療效考量,,生存期延長-重要的指標(biāo)　 OS, 1YS, etc治療毒性反應(yīng)輕 生活質(zhì)量改善癥狀改善TTP延長DC,Treatment,評價二線治療標(biāo)準(zhǔn)：生存期長，毒性低，生活質(zhì)量好,晚期NSCLC二線治療概覽,Fossella, FV. et al. J Clin Oncol 2000; 1

27、8(12): 2354-2362.Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22(9): 1589–97.Kim ES et al. Lancet 2008; 372(9652): 1809-18.Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366(9496): 1527-37.Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-3

28、2.,JMEI研究：奠定了力比泰二線治療NSCLC的地位,Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22:1589-1597.,晚期NSCLC二線治療：力比泰,晚期NSCLC二線治療的優(yōu)化——組織學(xué)類型,JMEI研究非鱗癌患者：力比泰組的OS優(yōu)于多西紫杉醇組,WCLC 2007 – Peterson P et al., Abstract # P2-328,[總體人群]力比泰與多西他賽相比顯著延長3倍無毒生

29、存期,Pujol JL, et al. J Thorac Oncol 2007; 2:397-401.,晚期NSCLC二線治療：力比泰,,EGFR突變陰性二線治療：化療優(yōu)于TKI,Zhou Q, et al. WCLC 2013, Abstract O15.07; Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.; Moscetti L, et al. Lancet Oncol. 2013; 14(1

30、0): 981-8. Kim ES. et al. Lancet 2008; 372(9652): 1809-18.; Ciuleanu T, et al. 2011 WCLC Abstract O10.03.,晚期NSCLC二線治療的優(yōu)化——EGFR突變,EML4-ALK 融合基因,NSCLC中已確定幾種EML4-ALK 融合變異體，并證明其具有功能活性轉(zhuǎn)化需要ALK酪氨酸激酶的活性證據(jù)表明ALK抑制劑可致體內(nèi)腫瘤縮小 ，提示

31、癌基因依賴，是潛在靶點,Sasaki et al., Eur J Cancer 2010; 46:1773-1780,ALK 陽性二線治療：克唑替尼 vs. 化療,主要入組標(biāo)準(zhǔn)ALK+ (中心FISH檢測)IIIB/IV期NSCLC既往一次含鉑化療ECOG PS 0-2可測量疾病允許接受過治療的腦轉(zhuǎn)移,克唑替尼250mg bidPO, q21d (n=174),力比泰500mg/m2或多西他賽75mg/m2IV, d1

32、 q21d (n=173),R,Shaw AT, et al. 2012 ESMO Abstact LBA1.,ORR (%),晚期NSCLC二線治療的優(yōu)化——ALK基因重排,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,PFS (%),100,80,60,40,2

33、0,0,0510152025,Time (months),17293381120 993612310 7213 310,No. at riskCrizotinibPemetrexedDocetaxel,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,PFS,Shaw AT, et al

34、. 2012 ESMO Abstact LBA1.,a: 治療人群 克唑替尼組1例患者因未接受治療而排除，化療組3例患者因未接受治療而排除; b vs. 克唑替尼,晚期NSCLC二線治療的優(yōu)化——ALK基因重排,晚期NSCLC二線治療概況總結(jié),二線治療需考慮組織學(xué)類型、EGFR突變狀態(tài)、ALK基因重排EGFR突變陰性患者：多組研究顯示化療較TKI藥物顯著改善患者的PFS，二線治療需要檢測EGFR突變狀態(tài)ALK基因重排患者：PRO