晚期nsclc進(jìn)展總結(jié)

1、2014晚期NSCLC治療進(jìn)展回顧,2014年晚期NSCLC治療主要進(jìn)展,EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進(jìn)展非常見突變靶點(diǎn)的新藥研發(fā)免疫治療,2014年晚期NSCLC治療主要進(jìn)展,EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進(jìn)展非常見突變靶點(diǎn)的新藥研發(fā)免疫治療,比較阿法替尼與化療治療EGFR常見突變(Del19/L858R)晚期NSCLC患者的OS

2、的兩項(xiàng)大型開放III期臨床研究LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6,研究設(shè)計(jì),Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,合并OS分析：L858R位點(diǎn)突變，阿法替尼不優(yōu)于化療,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,吉非替尼/厄洛替尼療效差異：外顯子19 Del vs. L858R,Howard West 2014 ASCO Di

3、scussion,Pao et al. 2010.,EGFR突變患者耐藥后的處理,,突變選擇性EGFR抑制劑AZD9291治療EGFR抑制劑耐藥NSCLC患者的臨床活性,研究設(shè)計(jì)AZD9291是一種突變選擇性不可逆EGFR抑制劑在EGFR-TKI敏感型和T790M耐藥突變型臨床前腫瘤模型中均證實(shí)有效，且對(duì)野生型EGFR幾乎沒有作用主要終點(diǎn)：EGFR-TKI難治性患者(亞洲/西方)的安全性與耐受性次要終點(diǎn)：定義MTD，藥代動(dòng)力學(xué)

4、和初步療效,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,安全性小結(jié),任何劑量均未觀察到劑量限制性毒性未能明確MTD，不同種族間的毒性無差異,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,全組緩解率,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,T790M+和T790M-亞組的ORR (中心檢驗(yàn)),Janne PA, et

5、 al. 2014 ASCO Abstract 8009.,T790M狀態(tài)與PFS,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,CO-1686正在進(jìn)行的I/II期FIH研究,主要入組標(biāo)準(zhǔn)EGFR活化突變的晚期或復(fù)發(fā)NSCLC既往接受抗EGFR治療近期獲得活檢或愿意在研究期間接受新的活檢僅II期研究抗EGFR治療期間疾病進(jìn)展入組研究時(shí)活檢示T790M陽性,Sequist LV, et a

6、l. 2014 ASCO Abstract 8010.,I期和II期擴(kuò)大隊(duì)列患者的最佳療效,Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.,PFS,Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.,不良事件,發(fā)生率>10%的治療相關(guān)不良事件*(N=72),*排除惡性腫瘤相關(guān)不良事件(如疾病進(jìn)展),Sequist LV, et al. 2014 ASCO

7、Abstract 8010.,不同EGFR-TKI藥物初步療效的比較,Thomas Lynch. 2014 ASCO Discussion,不同EGFR-TKI藥物的毒性比較,Thomas Lynch. 2014 ASCO Discussion,換化療？繼續(xù)TKI？還是繼續(xù)TKI+化療？,目前臨床實(shí)踐條件下，一代TKI耐藥后如何處理？,含EGFR 突變的晚期NSCLC,,厄洛替尼,根據(jù)RECIST的PD,,根據(jù)醫(yī)生判斷的P

8、D*,PFS 1,PFS 2,*醫(yī)生判斷：癥狀進(jìn)展、多發(fā)性進(jìn)展、威脅主要器官等。,厄洛替尼,,,PI：K Park,2014ESMO更新：ASPIRATION（II期研究）TKI進(jìn)展后持續(xù)TKI治療是可行的,主要終點(diǎn)： PFS,結(jié)果：進(jìn)展后繼續(xù)厄洛替尼的患者PFS1和PFS2相差3.1個(gè)月,吉非替尼,,吉非替尼 +培美曲賽/鉑類,,,培美曲賽/鉑類,主要終點(diǎn)： PFS,伴EGFR 突變的晚期NSCLCN=265,,根據(jù)RE

9、CIST的PD,PI：T ony Mok,2012年第1季度開始入組；入組人群來自歐洲/日本/亞洲,2014ESMO更新：IMPRESS（III期研究）TKI耐藥后TKI+化療并不優(yōu)于單純化療,2014年晚期NSCLC治療主要進(jìn)展,EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進(jìn)展非常見突變靶點(diǎn)的新藥研發(fā)免疫治療,PROFILE 1014：研究設(shè)計(jì),Mok T, et al. 2014 ASCO

10、Abstract 8002.,a 采用標(biāo)準(zhǔn)ALK break-apart FISH分析法確定ALK狀態(tài)b 分層因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亞裔 vs. 非亞裔，和腦轉(zhuǎn)移 (存在 vs. 不存在)c 通過IRR進(jìn)行評(píng)估,研究結(jié)果,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,數(shù)據(jù)截止日期：2013年11月30日a 通過IRR進(jìn)行評(píng)估b 單側(cè)分層log-rank檢測,次要終點(diǎn)：ORR

11、和OS,克唑替尼的客觀緩解迅速且持久68%的患者仍在隨訪中，兩組的中位OS并未達(dá)到并未觀察到顯著的差異 (HR:0.82; 95%CI:0.54-1.26; P=0.180)并未因交叉可能造成的潛在干擾效應(yīng)而對(duì)分析進(jìn)行校正120/171 (70%)化療患者在疾病進(jìn)展后接受克唑替尼治療,a 通過IRR；b 在交叉至克唑替尼組之前；c Pearson χ2檢測；d 在客觀緩解患者中；e Kaplan-Meier法；f Brookm

12、eyer-Crowley法,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,任何原因的常見不良事件 (發(fā)生在≥25%患者中且組間差異≥ 5%),由于治療相關(guān)AE而永久終止治療：克唑替尼組5% vs. 化療組8%b未報(bào)告任何與治療相關(guān)的5級(jí)AE；1例化療組患者在交叉至克唑替尼組后發(fā)生5級(jí)治療相關(guān)肺炎事件,a 并未對(duì)不同治療持續(xù)時(shí)間進(jìn)行校正；b 在交叉至克唑替尼組之前；c 集群術(shù)語,Mok T, et al

13、. 2014 ASCO Abstract 8002.,ASCEND-1研究結(jié)果：Ceritinib治療晚期ALK+ NSCLC,研究設(shè)計(jì)：,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,主要目的：確定Ceritinib的抗腫瘤療效和安全性,* 9例ALK+患者存在NSCLC之外的腫瘤** 均接受克唑替尼治療，其中5例也接受alectinibALKi:ALK抑制劑；RD:推薦劑量,較之基線的最佳百分

14、比變化 (NSCLC),* 基線可測量疾病且至少具有一個(gè)基線后評(píng)估值的患者(目標(biāo)病灶緩解情況未知或總緩解情況未知),Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,ALK+NSCLC患者的PFS,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,基線腦轉(zhuǎn)移患者Ceritinib總緩解情況,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,201

15、4年晚期NSCLC治療主要進(jìn)展,EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進(jìn)展非常見突變靶點(diǎn)的新藥研發(fā)免疫治療,力比泰用于EGFR突變患者的療效,Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51.,力比泰聯(lián)合及單藥治療ALK+患者的療效,Shaw A

16、T, et al. Ann Oncol. 2013; 24(1): 59-66.,PROFILE 1007：與多西他賽相比，力比泰療效更好,Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2013; 368(25): 2385-94.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

17、,,,,,,,,,,,,,,PFS (%),100,80,60,40,20,0,0510152025,Time (months),17293381120 993612310 7213 310,No. at riskCrizotinibPemetrexedDocetaxel,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

18、,,,,,,,,,,,,,,,,,,a: 治療人群 克唑替尼組1例患者因未接受治療而排除，化療組3例患者因未接受治療而排除; b vs. 克唑替尼,根據(jù)不同胸苷酸合成酶(TS)表達(dá)比較力比泰聯(lián)合順鉑與健擇聯(lián)合順鉑治療非鱗NSCLC：以生物標(biāo)志物分層的隨機(jī)II期研究設(shè)計(jì),A: 分析了共315例患者至少接受1次研究藥物治療(調(diào)整ITT)Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.,ORR,P=0.0

19、008,P=1.0,P=0.02,P=0.34,研究者評(píng)估交互檢驗(yàn)P=0.0084,獨(dú)立評(píng)估交互檢驗(yàn)P=0.0077,Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.,PFS,交互檢驗(yàn) P=0.07,數(shù)據(jù)界值日期為2014年6月28日,Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.,OS,Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA4

20、2.,TS分組與OS,多變量分析顯示，TS陰性表達(dá)(HR=0.64; 95%CI:0.45-0.90)，更年輕(HR=0.62; 95%CI:0.44-0.88)和EGFR突變(HR=0.45; 95%CI:0.28-0.71)與更長的OS顯著相關(guān),,,Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.,ESMO專家點(diǎn)評(píng)和解讀,TS到底是預(yù)后因素？還是預(yù)測因素？ （但至少?zèng)]看出來是力比泰的預(yù)測因素）

21、TS表達(dá)的檢測：免疫組化(?)還是RT-PCR(?)；標(biāo)準(zhǔn)化仍是問題！藥物基因組學(xué)標(biāo)志物仍僅限于臨床研究階段，目前無數(shù)據(jù)支持可用于臨床實(shí)踐進(jìn)行患者的篩選,Scagliotti G. 2014 ESMO Discussant LBA40, LBA41, LBA42,2014年晚期NSCLC治療主要進(jìn)展,EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進(jìn)展非常見突變靶點(diǎn)的新藥研發(fā)免疫治療,BRF1139

22、28：研究設(shè)計(jì) – 隊(duì)列A,Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.,隊(duì)列A：中期分析,前20例患者的初步療效數(shù)據(jù)顯示對(duì)于轉(zhuǎn)移性BRAF V600E突變型NSCLC患者具有良好的臨床活性O(shè)RR=40% (8/20 PR)；DCR=60%Dabrafenib的安全性特征與既往該藥在黑色素瘤中的研究報(bào)告一致,Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.,?2線治療研究者評(píng)估的最佳確

23、認(rèn)療效a,a一線患者(n=6):PR=3; SD=3bSD定義為滿足SD至少12周(預(yù)設(shè)為進(jìn)行第二次基線后疾病評(píng)估的時(shí)間),Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.,?2線治療研究者評(píng)估緩解的持續(xù)時(shí)間 (n=25),Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.,嚴(yán)重不良事件,Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.,Neratinib±替西

24、羅莫司治療HER2突變NSCLC的全球隨機(jī)II期研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)：CBR，緩解持續(xù)時(shí)間，PFS，OS，安全性，健康狀態(tài)探索性終點(diǎn)：PK，相關(guān)性研究(腫瘤組織與血漿)，暴露-療效相關(guān)性,*如首個(gè)周期可耐受，則替西羅莫司劑量遞增到15mg IV每周**強(qiáng)制性進(jìn)行抗腹瀉的預(yù)防性治療，方案為高劑量洛派丁胺治療21天Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.,療效 – I期分析,

25、*3例緩解中2例得到確認(rèn)；**包括緩解和SD?12周患者,未觀察到HER2突變類型與療效的相關(guān)性交叉入組患者：SD且仍在治療中1例；PD4例,Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.,PFS,Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.,3-5級(jí)治療相關(guān)不良事件,Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.,所有4-5

26、級(jí)不良反應(yīng)均認(rèn)為與Neratinib無關(guān),2014年晚期NSCLC治療主要進(jìn)展,EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進(jìn)展非常見突變靶點(diǎn)的新藥研發(fā)免疫治療,KEYNOTE-001：研究設(shè)計(jì),NSCLC擴(kuò)大隊(duì)列研究設(shè)計(jì)(N=307),*前11例患者隨機(jī)分入2mg/kg q3w和10mg/kg q3w組，剩余34例患者隨機(jī)接受10mg/kg q2w和10mg/kg q3w組****非隨機(jī)隊(duì)列的4

27、5例接受2mg/kg q3w的患者分析截止日期為2014年9月11日數(shù)據(jù)截止日期：2014年3月3日,主要終點(diǎn)：ORR (RECIST v1.1[獨(dú)立中心評(píng)估])次要終點(diǎn)：免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)(irRC)[研究者評(píng)估]Pembrolizumab （MK-3475）治療持續(xù)直至PD，不可接受的毒性或死亡,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,抗腫瘤活性(irRC，研究者評(píng)估),a包括確認(rèn)和

28、未確認(rèn)緩解；b數(shù)據(jù)截止日期為2014年9月11日,額外45例接受2mg/kg q3w治療的患者中，ORRa為20%(95%CI:10%-35%)b,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,生存期評(píng)估：初治 vs. 復(fù)治,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,PD-L1表達(dá)水平與緩解率,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abs

29、tract LBA43.,生存期評(píng)估：PD-L1表達(dá),PD-L1強(qiáng)陽性：>=50%的腫瘤細(xì)胞PD-L1弱陽性：1-49%的腫瘤細(xì)胞染色陰性為PD-L1無表達(dá),PD-L1強(qiáng)陽性患者較弱陽性/陰性患者的PFS更長(HR=0.52; 95%CI:0.33-0.80)PD-L1強(qiáng)陽性患者較弱陽性/陰性患者的OS更長(HR=0.59; 95%CI:0.35-0.99),Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstra

30、ct LBA43.,總 結(jié),基于不同的人群特點(diǎn)，在未來研究中Del19和L858R患者應(yīng)分開分析；第三代EGFR-TKI的療效值得期待克唑替尼成為晚期ALK-陽性非鱗狀NSCLC患者一線標(biāo)準(zhǔn)治療，Ceritinib的療效得到驗(yàn)證與化療相關(guān)的藥物基因組學(xué)標(biāo)志物仍僅限于臨床研究階段，目前無數(shù)據(jù)支持可用于臨床實(shí)踐進(jìn)行患者的篩選；力比泰化療方案是無基因突變或突變狀態(tài)不明的非鱗NSCLC的優(yōu)選針對(duì)非常見突變靶點(diǎn)的新藥臨床研究初步顯示良好的療

31、效，值得進(jìn)一步研究免疫治療在初治和復(fù)治晚期NSCLC患者中都觀察到很好的抗腫瘤活性，未來將前瞻性驗(yàn)證PD-L1的截點(diǎn),謝 謝！,生存期評(píng)估：不同劑量,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,有神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間,Mok T, et al. 2014 ESMO Abstract 1225O.,?2線a治療且基線有可測量疾病最佳確認(rèn)療效的獨(dú)立評(píng)估,a一線患者(n=6):PR=3;

32、SD=1, 2例基線疾病不可測量bSD定義為滿足SD至少12周(預(yù)設(shè)為進(jìn)行第二次基線后疾病評(píng)估的時(shí)間),Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.,腫瘤負(fù)荷的最大變化,*腫瘤負(fù)荷增加<20%但因新病灶出現(xiàn)而被認(rèn)為是PD,Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.,腫瘤大小自基線最大變化*(%)(RECIST v1.1，中心評(píng)估),*可評(píng)估患者為根據(jù)中心評(píng)估基線有