皰疹病毒herpesvriruses

1、皰疹病毒 (Herpesvirus),是一類中等大小、結構相似、有包膜的DNA病毒。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)114種，分3個亞科已知的人類皰疹病毒有：單純皰疹病毒 1 型和 2 型 （HSV 1 & 2）水痘—帶狀皰疹病毒（VZV）巨細胞病毒 （CMV）EB病毒（EBV）人類皰疹病毒 6型、7型、8型 （HHV 6, 7, 8）,皰疹病毒的共同特征,病毒顆粒呈球形，150～200nm。核衣殼約100nm。

2、20面體立體對稱，有包膜雙鏈線形DNA,除EB病毒及HHV-6、HHV-7和HHV8外，均能在人二倍體細胞內復制，產(chǎn)生明顯CPE，并有核內嗜酸性包涵體，形成多核巨細胞多種感染類型: 顯性感染潛伏感染整合感染先天性感染,單純皰疹病毒,單純皰疹病毒，由于在感染急性期發(fā)生水皰性皮疹即所謂單純皰疹而得名包括兩個血清型HSV-1HSV-2,生物學性狀,典型的皰疹病毒科病毒特征HSV有兩個血清型，即HSV-1和HSV-2。兩者D

3、NA的同源性約為50%病毒體有六個包膜相關糖蛋白：gpB、gpC、gpD、gpE、gpG和gpH。gpC是型特異抗原，只有HSV-1有。gpD是病毒中和抗原，是亞單位疫苗的備選蛋白,在多種細胞增殖，病毒復制快（8h），出現(xiàn)細胞腫脹變圓和核內嗜酸性包涵體CPE,致病性和免疫性,傳播途徑直接密切接觸：HSV-1兩性接觸：HSV-2致病特點HSV-1主要引起生殖器以外的皮膚、粘膜和器官感染HSV-2則主要引起生殖器皰疹,原發(fā)感染：

4、6個月～2歲嬰幼兒。90%是隱性感染，無臨床癥狀潛伏感染和復發(fā)：原發(fā)感染后少數(shù)病毒可長期存留于神經(jīng)細胞內，激活后機體再次出現(xiàn)病理損傷。復發(fā)往往是在同一部位HSV-1：三叉神經(jīng)節(jié)和頸上神經(jīng)節(jié)HSV-2：骶神經(jīng)節(jié)先天性感染：影響胚胎細胞的有絲分裂,感染形式,HSV-2可能引起宮頸癌,患過生殖器皰疹的婦女，宮頸癌發(fā)病率高用免疫熒光檢查癌組織HSV-2抗原患者HSV-2抗體效價高宮頸皰疹與宮頸癌好發(fā)部位相似分子雜交試驗發(fā)現(xiàn)HSV

5、-2基因片段尚不能作出結論。HSV-2可能是一種輔助致癌因子，或是一種與之無關的“過客”病毒,微生物學檢查法,病毒的分離與鑒定 快速診斷血清學診斷,防治原則,尚無特殊預防方法。與癌癥的發(fā)生可能有關，不主張用全病病毒做疫苗HSV-1作為載體已被用于制備載體活疫苗藥物治療有較好療效（無環(huán)鳥苷等核苷類似物）,水痘－帶狀皰疹病毒（VZV）,在兒童初次感染時引起水痘（Varicella），恢復后病毒潛伏在體內，青春期或成年以后少數(shù)人復

6、發(fā)可引起帶狀皰疹（Zoster），故稱為水痘－帶狀皰疹病毒（Varicella-Zoster Virus）,生物學性狀,典型的皰疹病毒結構只有一個血清型,致病性,傳染源主要是患者，水痘患者急性期水皰內容物及上呼吸道分泌物、或帶狀皰疹患者水皰內容物都含有病毒病毒借飛沫經(jīng)呼吸道或接觸傳播好發(fā)年齡為3～9歲，多在冬季春季流行,原發(fā)感染：水痘，一般病情較輕潛伏感染：原發(fā)感染后，病毒潛伏于脊髓后根神經(jīng)節(jié)或顱神經(jīng)的感覺神經(jīng)節(jié)。以后如機體免

7、疫力下降，病毒被激活，病毒沿神經(jīng)軸突下行到所支配的皮膚細胞內增殖，發(fā)生皰疹，排列呈帶狀，稱帶狀皰疹發(fā)生于身體的一側，以軀干中線為界，好發(fā)部位為胸、腹和面部多見于成年人，特別是40歲以上成年人,免疫性,兒童患水痘后，機體產(chǎn)生持久的特異性細胞免疫和體液免疫，極少再患水痘病毒中和抗體和細胞免疫不能有效地清除潛伏于神經(jīng)節(jié)中的病毒，故不能阻止病毒被激活而發(fā)生帶狀皰疹,微生物學檢查法,臨床表現(xiàn)都較典型，無需做微生物學診斷脫落細胞檢查嗜酸性核

8、內包涵體和多核巨細胞，或IFA查病毒抗原,防治原則,接觸病毒72小時以內，可用VZIG（帶狀皰疹免疫球蛋白）做被動免疫無環(huán)鳥苷等核苷類似物治療效果好疫苗接種,人類巨細胞病毒（HCMV）,1956年Smith等首先用組織培養(yǎng)方法從患者腺體組織培養(yǎng)中分離出病毒。由于感染的細胞腫大并具有巨大的核內包涵體故得名是巨細胞包涵體病的病原體CMV多為潛伏感染，常可由懷孕等因素被激活,生物學性狀,典型皰疹病毒結構對宿主或培養(yǎng)的組織細胞感染有高

9、度的種屬特異性：即HCMV只能感染人。只能在人成纖維細胞增殖復制周期為36～48h（增殖緩慢），其特點是細胞變圓、膨脹、核變大、形成巨大細胞，核內出現(xiàn)周圍繞有一輪鷹眼狀大型嗜酸性包涵體（Owl’s eye inclusion body）,致病性,潛伏部位唾液腺、乳腺、腎臟、白細胞及其他腺體長期或間歇地從尿液、唾液、淚液、乳汁、精液、宮頸及陰道分泌物排出病毒,傳播環(huán)節(jié),傳染源患者及無癥狀隱性感染者傳染方式密切接觸，通過口口或手

10、口傳播輸血器官移植,群體感染狀況,人群中的感染極為普遍， 根據(jù)報道，60%～90%成人有HCMV抗體， 原發(fā)感染大多在2歲以下，通常為無癥狀的亞臨床型，多數(shù)都可長期帶毒,先天性感染（宮內感染）,通過胎盤感染胎兒。發(fā)生率為0.5%~2.5%，CMV是能引起先天性感染的主要病毒之一只有少部分（<10%）感染者表現(xiàn)癥狀，主要臨床表現(xiàn)是巨細胞包涵體?。S疸、肝脾腫大、溶血性貧血、紫癜等），極少數(shù)患兒表現(xiàn)為先天性畸形（小頭智力低下、

11、神經(jīng)肌肉運動障礙、耳聾、脈絡膜視網(wǎng)膜炎等）,經(jīng)產(chǎn)道感染，或出生后數(shù)周由母體的病毒（尿或乳汁中的病毒），或護理人員排出的病毒所引起的感染多數(shù)無癥狀或癥狀輕微，表現(xiàn)為輕聲度或明顯呼吸障礙、肝功損害通常不表現(xiàn)神經(jīng)損傷，預后良好,新生兒感染,免疫功能低下時HCMV感染,發(fā)生于長期免疫抑制劑治療、器官移植、AIDS、白血病、淋巴瘤等患者是由于體內原有的潛伏HCMV被激活癥狀主要是肺炎、視網(wǎng)膜炎、腦炎、腦膜炎等，預后不好,輸血感染,輸入大量

12、含有CMV的新鮮血液，可發(fā)生輸血后的單核細胞增多癥和肝炎等HCMV導致的單核細胞增多癥檢測不到嗜異性抗體和EBV相關抗體，可籍此區(qū)別與EBV所致的單核細胞增多癥預后良好,微生物學檢查法,病毒的分離與鑒定接種于人胚成纖維細胞，培養(yǎng)4～8周觀察巨大細胞中有無包涵體血清學診斷：ELISA查病毒IgM快速診斷：核酸方法檢查病毒DNA,防治原則,嬰兒室發(fā)現(xiàn)HCMV感染時應將患兒隔離，孕婦要避免接觸CMV感染者減毒活疫苗（Towne疫

13、苗），但該疫苗可以潛伏在體內并可被活化，而且CMV有細胞轉化能力和致癌傾向，故沒廣泛使用化學藥物如無環(huán)鳥苷、阿糖胞苷、碘苷等核苷類似物和干擾素治療HCMV感染，無明顯效果,EB病毒（Epetein-Barr virus）,Burkkit先生在研究非洲中部的一種發(fā)生于兒童的惡性淋巴瘤時曾預測該病是一種病毒感染性疾病。1964年加拿大學者Epstein和Barr從這種惡性淋巴瘤體外培養(yǎng)的淋巴瘤細系中，用電鏡觀察到一種新的人類皰疹病毒，后被

14、命名為EB病毒,生物學性狀,典型皰疹病毒，但抗原結構與其他皰疹病毒不同常規(guī)方法不能培養(yǎng)。僅能在CD21+的B淋巴細胞中增殖，轉化為可長期傳代的類淋巴母細胞株。是一種嗜B細胞的皰疹病毒CD21分子是該病毒的受體，故含CD21的粘膜上皮細胞和B淋巴細胞是該病毒的宿主,EB病毒的抗原系統(tǒng),潛伏期抗原（latent phase antigen）：是由潛伏感染的細胞合成的，包括EBV核抗原和潛伏感染膜蛋白EBV核抗原（EB nuclear

15、antigen，EBNA）：有6種EBNA，即EBNA1～EBNA6。EBNA1與維持感染細胞內EBV DNA以環(huán)狀附加體形式存在有關；EBNA2與誘導B淋巴細胞轉化有關潛伏感染膜蛋白（latent membrane proteins，LMP）：有2種，即LMP1和LMP2。LMP1類似一種活化的生長因子受體（actived growth factor receptor），對致癌作用、轉化上皮細胞和B細胞以及阻止細胞凋亡（apopto

16、sis）起著重要作用。LMP2是細胞酪氨酸激酶的底物，其作用有待研究早期抗原（early antigen，EA）：非結構蛋白，其表達表明病毒復制晚期抗原（late antigens，LA）：衣殼抗原（viral capsid antigen，VCA）和膜抗原（membrane abtigen，MA）。在生產(chǎn)病毒感染的細胞中極其豐富,致病性,傳染源抗體陽性的隱性感染者和病人傳播途徑唾液感染，輸血傳播，未見垂直感染人群普遍感染，

17、成人抗體的陽性率達90%以上,傳染性單核細胞增多癥初次感染大劑量病毒，多見青少年，是一種急性全身淋巴細胞增生性疾病癥狀為發(fā)熱、咽炎、頸淋巴腺炎、肝脾腫大、血液中大量異形淋巴細胞持續(xù)數(shù)月后自愈，預后良好,疾病,非洲兒童惡性淋巴瘤（Burkitt’s Lymphoma）中非、新幾內亞、南美洲等溫帶地區(qū)的的地方病多見于6歲兒童，好發(fā)部位為顏面、腭部淋巴結患者100% EBV病毒陽性，潛伏感染時間通常不長，大約五年左右100%死亡

18、率,鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma，NPC）地區(qū)性分部，主要東南亞和華南從鼻咽癌活檢組織中找到EBV鼻咽癌患者血清EBV相關抗原的抗體效價高于正常人NPC患者EBV潛伏感染時間通常很長，在30年左右還不能認為EBV是鼻咽癌唯一致病因素，可能是多種綜合因素中的一種,免疫缺陷患者的淋巴增生性疾病（lymphoproliferative disease）,免疫缺陷患者易發(fā)生EBV感染誘發(fā)的淋巴增生疾病，并可

19、致死。AIDS患者易發(fā)生EBV相關疾病，如彌漫性多克隆淋巴瘤 （diffuse polyclonal lymphoma）、淋巴細胞間質性肺炎以及舌多毛性粘膜白斑?。╤airy oral leukoplikia of the tongue），常是多克隆的和不顯示Burkitt’s淋巴瘤樣的染色體異常,免疫性,EBV在人群中廣泛存在，成人抗體的陽性率達90%以上出現(xiàn)中和抗體，能阻止外源性病毒再感染細胞和體液免疫不能清除體內已經(jīng)潛伏的EB

20、V,微生物學檢查法,病毒分離取可疑患者的唾液、外周血或淋巴樣組織標本，接種于從臍帶血分離的淋巴細胞，培養(yǎng)觀察6～8周。一般臨床實驗室不采用特異性蛋白及EBV核酸檢測間接免疫熒光檢測細胞中EBV核抗原（EBNA）核酸雜交和PCR檢測病變組織中EBV DNA，目前臨床實驗室尚未普遍使用 血清學檢測,血清學檢測,嗜異性抗體檢測用于傳染性單核細胞增多癥的輔助診斷。感染者血清中有一種IgM抗體，能非特異性凝集綿羊紅細胞，若抗體滴度超過

21、1:80則有輔助診斷意義。但要結合臨床表現(xiàn)和其它實驗室檢查結果進行綜合分析特異性抗體檢測臨床診斷常用方法。采用ELISA法或免疫熒光法，檢測VCA-IgG和EA-IgA抗體，抗體滴度≥1:5～1:10或持續(xù)升高，對鼻咽癌有輔助診斷意義,免疫酶染色法及免疫熒光法CVA IgM：急性期感染和新近感染IgG：既往感染或潛伏感染EBNA：指示病毒在活躍復制異嗜性抗體凝集試驗：急性期感染,防治原則,國外試驗研制EBV疫苗。病毒的gp3

22、40能刺激機體產(chǎn)生NT抗體，有可能開發(fā)成為亞單位疫苗，用于傳染性單核細胞增多癥的預防。,人類皰疹病毒6型（HHV-6）,1986年美國國立癌癥研究所Salahuddin等人從 6名AIDS及淋巴細胞增生疾病患者的外周血單核細胞培養(yǎng)物中觀察到一些類似皰疹病毒的顆粒。最初命名為人類嗜 B 淋巴細胞病毒(HBLV)。后來發(fā)現(xiàn)本病毒在形態(tài)上與人皰疹病毒相似，抗原性與已知的人皰疹病毒不同，故將其歸類于人皰疹病毒，稱人類皰疹病毒6型（Human H

23、erpes Virus 6，HHV-6）,生物學性狀,典型HHV結構，基因組160~170KB，包膜較厚CD46是表面受體。侵犯多種細胞，主要是CD4＋ T細胞，也感染B淋巴細胞、單核吞噬細胞、神經(jīng)膠質細胞、成纖維細胞有兩個血清型（A、B型）,致病性,在人群中感染普遍，60%—90%兒童和成人血清中可查到病毒抗體傳染源是健康帶毒者，傳播途徑是唾液飛沫傳播、垂直傳播，成人唾液中帶毒率很高原發(fā)感染后常進入潛伏感染狀態(tài)，病毒的基因組

24、整合到外周淋巴細胞染色體上,HHV-6感染主要發(fā)生嬰兒早期（6個月至2歲），原發(fā)感染大多無臨床癥狀，少數(shù)出現(xiàn)發(fā)熱性出疹性疾病—幼兒急疹（exanthem subitum）或稱嬰兒玫瑰疹（roscola infantum）。 表現(xiàn)為高熱（40OC），臨床表現(xiàn)為突發(fā)高熱（40℃）、咽部充血、淋巴腺?。╨ymphadenopathy），白細胞數(shù)減少。高熱持續(xù)3天后下降，退熱后頸部軀干部出現(xiàn)淡紅色斑丘疹，并發(fā)癥罕見。B組HHV-6常從急性發(fā)熱

25、期患者的外周血中可分離到,少數(shù)病例會引起腦炎、重癥肝炎等合并癥。尤其在免疫力低下時，可發(fā)生持續(xù)急性感染，如在骨髓移植、AIDS患者中可發(fā)生間質性肺炎HHV-6與免疫抑制患者，特別是AIDS病患者關系密切。一般認為HHV-6是人免疫缺陷病毒引起AIDS病的協(xié)同因子，它可以與HIV 共同感染CD4+ T 細胞，加速細胞死亡，使T細胞數(shù)減少，導致細胞免疫功能下降,微生物學診斷和防治,主要通過病毒分離和核酸檢查進行尚無有效疫苗,人類皰疹病毒

26、7型（HHV-7）,1990年由Frenkel等從健康人的外周血單個核細胞中分離發(fā)現(xiàn)。形態(tài)結構與其他皰疹病毒相同。DNA 分析表明，HHV-7與 HHV-6 DNA 之間有37.4%～42％的同源性，但二者抗原性不同HHV-7主要感染CD4+ T細胞。培養(yǎng)用臍血或正常人外周血分離的淋巴細胞，經(jīng)PHA 刺激和IL-2存在下，病毒則能生長繁殖，9～14天后，細胞出現(xiàn)腫脹（形如氣球）、細胞融合等細胞病變,血清流行病學調查表明， HHV-7在

27、人群中廣泛存在，大多數(shù)健康成人抗體呈陽性。兒童期為HHV-7 的感染高峰期，2歲以上者抗體陽性率高達92.9％主要潛伏在唾液腺和外周血單個核細胞中通過唾液進行傳播,目前報道與HHV-7相關的疾病有幼兒急疹、腦炎、肝炎等，這些都有待進一步證實。實驗室診斷包括病毒分離、血清學試驗以及PCR 法,人類皰疹病毒8型（HHV-8）,又稱為Kaposi肉瘤相關皰疹病毒（Kaposi’s sarcoma-associated herpesvir

28、us，KSHV），1994年從AIDS患者的Kaposi肉瘤組織標本中檢測發(fā)現(xiàn)，基因組約141kb。其DNA與EBV和松鼠猴皰疹病毒DNA有部分同源性。基因組中包含了幾個與涉及細胞增生和宿主應答的有關基因，如細胞周期蛋白D（Cyclin D）、細胞因子、趨化因子受體，這些可能與病毒的致病作用有關。,HHV-8被認為與AIDS病人的Kaposi肉瘤相關。病毒主要存在于Kaposi肉瘤組織及AIDS患者淋巴瘤組織中。研究表明，在所有Kapo

29、si肉瘤損傷患者中應用PCR法都能檢測到HHV-8 DNA。文獻報道，與HHV-8有關的疾病還有原發(fā)性浸潤淋巴瘤（primerry effusion lymphoma）和Gastleman病等,皰疹B病毒（herpes B virus）,皰疹B病毒（herpes B virus）是1932年發(fā)現(xiàn)與人和某些猴疾病相關的一種病毒，它可以引起人致死性上行性脊髓炎（assending myelitis）、進行性腦炎（progressive e

30、ncephalitis）1987年首次發(fā)現(xiàn)可在人與人之間的傳播,屬?皰疹病毒亞科，現(xiàn)稱彌猴皰疹病毒1（Cercopithecine herpesvirus 1）具有皰疹病毒的典型結構成分體外感染人起源的多種細胞，為殺細胞性感染。復制周期類似于HSV，12～16小時則可檢測到子代病毒自然宿主為Macaca屬猴，主要是恒河猴（Macaca mulatta）和獼猴（Macaca fassicularis）多數(shù)恒河猴感染是無癥狀的，血

31、清陽性率達30%～100%,通過粘膜或破損皮膚直接接觸從猴至猴進行傳播病毒能持續(xù)潛伏在三叉神經(jīng)節(jié)和骶神經(jīng)節(jié)，呈間隙性發(fā)作。免疫抑制或處于緊張狀態(tài)如旅行、擁擠可使?jié)摲《炯せ睿╮eactivation）播散性感染包括腦炎、、肺炎、肝炎和彌散性疹?。╠iffuse exanthem）,人通過猴子的咬傷和抓傷，或從事猴組織或原代細胞培養(yǎng)的工作而受感染，潛伏期2～14天多數(shù)感染者臨床上表現(xiàn)為多灶性出血性脊髓炎（multifocal hem

32、orragic myelitis）或腦脊髓炎（encephalomyelitis）。臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、不適、頭痛、腹痛、惡心，逐漸發(fā)展成感覺遲鈍、共濟失調（ataxia）、復視（diplopia）、癲癇（seizure）、弛緩性（flaccid）麻痹等神經(jīng)學癥狀，數(shù)天內則死亡。,應用免疫斑點（immunoblot）和競爭ELISA檢測抗體進行微生物學診斷。因皰疹B病毒在抗原性上與HSV-1和HSV-2交叉，血清標本必須除去交叉抗體，才能保