獲得性凝血病

1、,寧波市第九醫(yī)院ICU沈 啟,重癥患者的出血與凝血障礙（獲得性凝血?。?獲得性凝血病的定義及臨床意義,定義 ▲繼發(fā)于嚴(yán)重病癥的獲得性的凝血紊亂獲得性凝血病的臨床意義 ▲ 凝血病伴隨許多病理過程，成為影響重癥病人預(yù)后潛在的，甚至決定性的因素； ▲ 目前已知，凝血系統(tǒng)與炎癥反應(yīng)系統(tǒng)在基因上具有同源性。由于炎癥反應(yīng)是機(jī)體抗病的基本反應(yīng)，故凝血系統(tǒng)激活幾乎存在于所有病癥，但其臨床意義則取決于不同病癥和

2、病況。,凝血的生理學(xué),生理的凝血機(jī)制 ▲ “內(nèi)源性”與“外源性”雙途徑論 ▲ “啟動(dòng)”與“放大”雙階段論 ▲ “細(xì)胞表面模式”論生理的抗凝機(jī)制 ▲ 人體三大天然抗凝物質(zhì) ▲ 內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝機(jī)制纖維蛋白溶解系統(tǒng),經(jīng)典理論 — “內(nèi)源”與“外源”雙途徑論,現(xiàn)代理論 — “啟動(dòng)”與“放大”雙階段論,生理的抗凝機(jī)制,天然的三大抗凝物質(zhì) ▲ 蛋白C（PC） ▲ 抗凝血酶（AT）

3、 ▲ 組織因子途徑活化抑制物（TPAI）其它抗凝物質(zhì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）的抗凝作用,蛋白C,由肝臟合成，被凝血酶或凝血酶/血栓調(diào)理素復(fù)合體激活為APC，并在蛋白S的輔助下滅活Ⅴa和Ⅷa。APC還具有抑制Ⅹa與血小板結(jié)合、滅活纖溶酶原激活抑制物、促進(jìn)纖溶酶原激活物釋放等其它作用。,抗凝血酶,一種主要由肝臟和內(nèi)皮細(xì)胞合成的糖蛋白，對(duì)絲氨酸蛋白酶有抑制作用，故對(duì)多數(shù)諸如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、凝血因子的激活具有抑制作用。但單獨(dú)AT的抑制活性很

4、低，而與硫酸乙酰肝素（HS）或肝素結(jié)合后其抑制速度可被提高達(dá)千倍以上。,組織因子途徑活化抑制因子,由內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的一種糖蛋白，在血漿中以游離型和與脂蛋白結(jié)合型兩種形式存在，但發(fā)揮抗凝作用的是游離型。TFPI的抗凝作用的步驟是：先與Ⅹa結(jié)合形成Ⅹa-TFPI復(fù)合物，然后再與Ⅶa-TF復(fù)合物結(jié)合為Xa-TFPI-Ⅶa-TF四合體，從而使Ⅶa-TF失去活性。,纖維蛋白溶解系統(tǒng),內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用,促凝/抗凝平衡維持機(jī)體穩(wěn)定,凝血活化與炎

5、癥反應(yīng)相互促進(jìn),炎癥反應(yīng)和凝血活化同屬機(jī)體對(duì)病損打擊的反應(yīng)， 而且具有“交叉對(duì)話”的性質(zhì)，相互加強(qiáng)，是正反饋的關(guān)系,,,炎癥反應(yīng),,凝血活化,Cross Talk,,凝血紊亂是sepsis重要的病理組分,常用凝血系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查,血小板計(jì)數(shù)：正常對(duì)照參考值100～300×109/L；出血時(shí)間（BT）：正常對(duì)照參考值1～3min（Duke法）或1～6min（Ivy法），主要決定于血小板數(shù)量也與血管收縮功

6、能有關(guān)。血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L將導(dǎo)致BT延長(zhǎng)；＜30×109/L 導(dǎo)致BT無限延長(zhǎng)；活化凝血時(shí)間（ACT）：正常參考值1.14～2.05min，為內(nèi)源性凝血途徑狀態(tài)的篩選試驗(yàn)，延長(zhǎng)見于凝血因子減少及抗凝物質(zhì)（如肝素、雙香豆素或纖溶產(chǎn)物）增加；縮短可見于高凝早期；激活的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）：正常參考值31.5～43.5s，為反映內(nèi)源性凝血途徑的試驗(yàn)。凝血因子減少或抗凝物質(zhì)增加導(dǎo)致APTT延長(zhǎng)；縮短可

7、見于高凝早期；,,凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶原時(shí)間比值（PTR）和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）：是為反映外源性凝血途徑的試驗(yàn)。PT正常參考值11～14s（Quick一期法）。為使結(jié)果更準(zhǔn)確，采用受檢者與正常對(duì)照的比值，稱為PTR，正常參考值為0.82～1.15。為進(jìn)一步達(dá)到國(guó)際統(tǒng)一，又引入國(guó)際敏感度指數(shù)（ISI）對(duì)PTR進(jìn)行修正，即INR=PTRISI，正常參考值與PTR接近。凝血因子減少或抗凝物質(zhì)增加可導(dǎo)致上述三項(xiàng)試驗(yàn)延長(zhǎng)，而高凝則導(dǎo)致

8、縮短；凝血酶時(shí)間（TT）：是測(cè)定凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的時(shí)間，正常參考值為16～18sec。纖維蛋白原含量不足（＜100mg/dl）或有抗凝物質(zhì)，如肝素、纖維蛋白裂解產(chǎn)物存在下，可使TT延長(zhǎng)；,,纖維蛋白原含量（Fig、Fbg）：正常參考值為2.0～4.0g/L，下降提示消耗增加。敏感性較低，較嚴(yán)重的消耗方導(dǎo)致其下降；纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）：ELISA法正常參考值＜10mg/L。包括纖維蛋白原和纖維蛋白降解產(chǎn)物，對(duì)反

9、映纖溶的特異性較差；D-二聚體（D-dimmer）：膠乳凝集法陰性，ELISA法正常參考值＜400μg/L。D-二聚體只來自纖維蛋白降解產(chǎn)物，對(duì)診斷繼發(fā)性纖溶疾病有特異性高，并對(duì)鑒別原發(fā)性纖溶有重要價(jià)值；血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn)（3P試驗(yàn)）：魚精蛋白能夠使纖維蛋白單體聚合成膠狀或條狀物。3P試驗(yàn)可檢出＞50μg/ml的纖維蛋白單體，故具有較高的敏感性。,獲得性凝血病的分類,稀釋性凝血病 因血液被嚴(yán)重稀釋而導(dǎo)致，主要由于嚴(yán)重失血

10、而未補(bǔ)充足夠的凝血物質(zhì)功能性凝血病 因凝血物質(zhì)功能受損而導(dǎo)致，主要見于合并低溫和酸中毒的重癥病人消耗性凝血病 因血液高凝而引發(fā)，主要見于特殊組織損傷或炎癥反應(yīng)性疾病,稀釋性凝血病,在嚴(yán)重失血的病人，如果僅給予普通液體和紅細(xì)胞復(fù)蘇，而沒有給予足夠的凝血物質(zhì)，便可發(fā)生稀釋性凝血病。凝血障礙的表現(xiàn)取決于凝血物質(zhì)缺乏的嚴(yán)重程度，并與相關(guān)檢查呈線性關(guān)系： ▲ 血小板﹤100×109，出血時(shí)間延長(zhǎng)；

11、 ﹤30×109，出血時(shí)間將無限延長(zhǎng)，并可發(fā)生自發(fā)性 出血； ▲ 凝血因子﹤正常30%導(dǎo)致凝血時(shí)間延長(zhǎng),功能性凝血病,凝血物質(zhì)數(shù)量和質(zhì)量基本正常，但特殊的病理環(huán)境導(dǎo)致血小板和凝血因子功能障礙。作為酶觸反應(yīng)，血小板和凝血因子行使正常功能需要有適宜的環(huán)境（溫度、酸堿度），故引發(fā)功能性凝血病的主要原因有：低溫（＜35℃ ）：見于長(zhǎng)時(shí)間暴露在低溫環(huán)境下、休克、輸入大量低溫液體；酸中毒：見

12、于休克和大量輸血。,消耗性凝血病,與彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）為同義語由血液高凝所引發(fā)，從而造成凝血物質(zhì)的耗竭國(guó)際血栓止血學(xué)會(huì)DIC專業(yè)委員會(huì)將DIC定義為： DIC是不同原因所造成的，以血管內(nèi)凝血激活并喪失局限性為特征的獲得性的綜合征。它來自或引發(fā)微血管損傷，嚴(yán)重時(shí)將導(dǎo)致器官衰竭。該定義強(qiáng)調(diào)了三個(gè)要點(diǎn)：彌漫性的凝血、微血管損傷和器官衰竭，而出血、繼發(fā)纖溶均未提及。,引發(fā)DIC的常見原因,臨床表現(xiàn),基本癥狀出血（自發(fā)性

13、、多部位性 ）低血壓或休克（頑固、不明性、休克程度與出血量不成比例）微血管栓塞（廣泛性、多臟器功能低下）溶血（微血管性） 進(jìn)行性貧血，程度與出血量不成比例癥狀與體征具有高度可變性臨床表現(xiàn)與基礎(chǔ)病有關(guān)： 病理產(chǎn)科、白血病DIC：出血重、器官損害輕。 感染性DIC：器官衰竭比例高。凝血與纖溶同時(shí)存在，看以何為主,,器官 局部缺血

14、 出血 皮膚 爆發(fā)性紫癜 瘀點(diǎn)瘀斑 壞疽、肢端發(fā)紺 中樞神經(jīng) 譫妄、昏迷、腦梗死 顱內(nèi)出血 腎臟 少尿、氮質(zhì)血癥、腎皮質(zhì)壞死 血尿 心血管

15、 心肌損傷 肺 呼吸困難、缺氧、肺梗死 肺出血 胃腸 潰瘍、梗塞 便血 內(nèi)分泌 腎上腺梗塞 腎上腺出血

16、 缺血是早期表現(xiàn) 出血是明顯臨床表現(xiàn),,,,,怎樣早期發(fā)現(xiàn)DIC,1、原發(fā)病未見惡化，但休克加重，療效不佳者。2、感染性疾病，經(jīng)抗生素治療，療效不佳者。3、輸液的針頭或?qū)Ч芊磸?fù)的、無原因的堵塞或抽血時(shí)極易凝固。4、突然出現(xiàn)與原發(fā)病無關(guān)的癥狀。5、出現(xiàn)貧血或原有貧血加重。6、血片上出現(xiàn)紅細(xì)胞碎片或變形。7、注射部位開始異常出血或流出的血液不易凝固。,血液學(xué)的實(shí)驗(yàn)室診斷,

17、稀釋性凝血病的各項(xiàng)指標(biāo)均異常低溫性凝血病以PT、APTT正常為特征DIC篩選實(shí)驗(yàn)： PLT、PT、APTT、Fib、FDP、D-二聚體、紅細(xì)胞碎片PLT +三個(gè)陽性 可診斷DIC基礎(chǔ)病本身能影響實(shí)驗(yàn)室檢查：肝病、白血病血小板減少、妊娠時(shí)凝血 因子升高。,,DIC實(shí)驗(yàn)診斷指標(biāo)的評(píng)價(jià),DIC實(shí)驗(yàn)室診斷主要在兩個(gè)方面：凝血物質(zhì)減少、繼發(fā)性纖溶。凝血因子的檢查價(jià)值不

18、大，主要用于抗凝治療監(jiān)測(cè)和指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致Fig增加而掩蓋被消耗真相，故敏感性差但特異性很高。FDP敏感高但特異性差，D-二聚體較敏感且特異性高。血小板和D-二聚體是診斷DIC最重要的指標(biāo)。,DIC實(shí)驗(yàn)診斷的分析,血小板降低和D-二聚體升同時(shí)存在，結(jié)合病史DIC基本可以確診。僅有血小板降低而D-二聚體正常，可作進(jìn)一步檢查： ▲ 纖維蛋白單體（FM）：纖維蛋白原的裂解產(chǎn)物（A和 B），間接反映凝

19、血酶的活化程度。 ▲ 纖維蛋白（原）裂解產(chǎn)物（FSP）：纖維蛋白（原）被 纖溶酶裂解的產(chǎn)物，間接反映了纖溶酶的活性。DIC的FM和FSP應(yīng)該全部升高，否則DIC可能性不大。3P試驗(yàn)對(duì)纖維蛋白單體敏感性高，可作DIC的篩選檢查。,血液高凝早期預(yù)警,凝血酶－抗凝血酶復(fù)合物（TAT）：活化的凝血酶與抗凝血酶不可逆的結(jié)合物，升高提示凝血酶活性增強(qiáng)。凝血酶原片斷1＋2（F1+2）：凝血酶原經(jīng)Ⅹa因子裂解形成凝血酶過程中

20、產(chǎn)生的分子片斷，升高提示凝血酶產(chǎn)生增加。纖溶酶－抗纖溶酶復(fù)合物（PAP）：纖溶酶與其天然抑制物－α抗纖溶酶結(jié)合的產(chǎn)物，升高提示纖溶活動(dòng)增強(qiáng)。,稀釋性和酸中毒性凝血病的治療,對(duì)稀釋性凝血病的治療是補(bǔ)充血小板和凝血因子迄今沒有普遍接受的補(bǔ)充方法，主要基于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)對(duì)酸中毒性凝血病的治療是糾正酸中毒SSC指南的糾酸閾值是7.15~7.20，但如果出現(xiàn)凝血病，可以適當(dāng)提高pH。,低溫性凝血病的治療,研究顯示：快速?gòu)?fù)溫優(yōu)于緩慢復(fù)溫，但并發(fā)癥

21、來勢(shì)更猛、更兇險(xiǎn)。有效控制并發(fā)癥是成功復(fù)溫的關(guān)鍵,DIC的治療,去除引發(fā)DIC的誘因是最根本和有效的治療，即使病情已經(jīng)十分嚴(yán)重，也不應(yīng)該放棄有可能用外科方法去除病灶的努力；輸注血小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原等被消耗的凝血物質(zhì)，但這些補(bǔ)充治療應(yīng)該在抗凝治療開始后進(jìn)行；全身及器官支持；抗凝治療。,DIC的抗凝治療,肝素仍是抗凝藥物的首選；原則是早用、療程足，約1周左右，取決于病情控制情況；近年較主張使用

22、低劑量，推薦的劑量是，成人約6000～12000μ/d，或300～600μ/h，連續(xù)靜滴；可以靜脈或皮下，連續(xù)或間斷給藥，使用靜脈途徑時(shí)推薦連續(xù)給藥；應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)APTT,以按照維持其在正常對(duì)照的1.5～2.5倍的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整肝素劑量；每8小時(shí)復(fù)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，評(píng)估療效并調(diào)整治療方案。,,重癥DIC或合并酸中毒者應(yīng)適當(dāng)增加肝素用量；而合并肝、腎損害應(yīng)減少用量；大手術(shù)后和血小板＜30Х109/L不是抗凝的絕對(duì)禁忌癥，顱出血和尚未控制的嚴(yán)重

23、出血是絕對(duì)禁忌癥；不主張進(jìn)行抗纖溶的治療；對(duì)激素治療存在爭(zhēng)議；其它抗凝藥物可在發(fā)生HIT時(shí)使用；有用低分子肝素取代普通肝素的趨勢(shì)。,有限的研究顯示低肝優(yōu)于普通肝素,普通肝素與LMWH治療DIC的療效比較（%）,藥 物 凝血象改善 器官功能改善 出血改善 副作用率 安全率,普通肝素 25.7 8.2

24、 18.5 10.9 74.4LMWH 32.5 20.5 33.3 4.9 93.4,,,,獲得性凝血病可以同時(shí)存在,,,低溫,,凝血病,,酸中毒,病 例,患者孔××，男性，65歲，因“咳嗽咳

25、痰3天，意識(shí)障礙半天”于2013-11-23入院?；颊唛L(zhǎng)期住精神病院。入院時(shí)查體：心率45次/分，體溫、血壓、皮氧飽和度測(cè)不出，兩肺呼吸音粗，可聞及明顯濕羅音。,11-23影像學(xué)檢查,,,當(dāng)天轉(zhuǎn)入我科。血糖4.0mmol/l，入科時(shí)昏迷，體溫不升，全身紫紺，聽診兩肺滿布濕羅音。血?dú)夥治鎏崾荆篜H7.32，PaO2 50.8mmHg，PaCO2 42.2mmHg，SaO2 81.8%，Lac1.1mmol/l?？紤]：1、重癥肺炎，2、

26、感染性休克，3、ARDS（急性呼吸窘迫綜合癥），4、低血糖癥，5、前列腺增生，6、精神分裂癥。,,治療上： 1、保持呼吸道通暢，氣管插管機(jī)械通氣。 2、復(fù)溫、糾正休克：補(bǔ)充新鮮冰凍血漿、人凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原、人血白蛋白、晶體膠體液，應(yīng)用去甲腎上腺素、多巴酚丁胺改善心率，提升血壓。 3、抗感染：重錘猛擊，美羅培南針1.0 q12h 微泵，并留取痰培養(yǎng)。

27、 4、密切監(jiān)測(cè)血糖水平，防治并發(fā)癥。,,,11-28 血培養(yǎng)三個(gè)回報(bào)：陰性。11-26 痰培養(yǎng)三個(gè)回報(bào)：白色假絲酵母菌++++。11-29 痰培養(yǎng)三個(gè)回報(bào)：白色假絲酵母菌+++。12-6 血培養(yǎng)（二個(gè)需氧、一個(gè)厭氧）：無細(xì)菌生長(zhǎng)。12-7 深靜脈導(dǎo)管尖端培養(yǎng)回報(bào)：無細(xì)菌生長(zhǎng)。12-9 痰培養(yǎng)三個(gè)回報(bào)：鮑曼不動(dòng)桿菌、白色假絲酵母菌++。,,抗生素治療： 11-23——

28、11-28 美羅培南針1.0 q12h 11-28——12-09 哌拉西林他唑巴坦4.5 q8h 11-28——12-07 氟康唑注射液0.4 qd 12-09起 頭孢哌酮舒巴坦3.0 q8h+氟康唑0.4 qd+多西 環(huán)素100mg Bid,近2周白細(xì)胞值變化曲線,近2周血小板變化曲線,12-3影像學(xué)檢查,