運動 神經(jīng)元病

1、運動神經(jīng)元病的診斷與治療,青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 趙仁亮,牛津大學(xué)神經(jīng)病學(xué)家W Bryan Matthews認(rèn)為運動神經(jīng)元病獨具挑戰(zhàn)性“對于臨床醫(yī)師來說，在神經(jīng)病學(xué)的專業(yè)實踐方面最好的考驗，不是能熟記運動神經(jīng)元病的疑似癥狀的能力，而是能否繼續(xù)支持診斷運動神經(jīng)元病的病例，并且使患者和家屬保持合理地積極的心態(tài)”,運動神經(jīng)元?。∕ND）是不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病對于神經(jīng)科醫(yī)生來說，確診比較慎重，由此帶來沉重的后果，會忽略疑似的病例

2、MND沒有臨床確診的試驗，臨床工作中可以發(fā)現(xiàn)一些對疾病診斷具有提示價值的癥狀 ，如進行性單純運動功能障礙的前提下出現(xiàn)頻繁的肌束顫動，舌肌萎縮，骨間肌萎縮，頸肌無力，情緒變化，認(rèn)知行為損害MND臨床表現(xiàn)各異，存在不典型的變異類型。缺乏對處理這些變異的信心，或者過于強調(diào)典型臨床表現(xiàn)，都有可能導(dǎo)致MND診斷的延誤，并使病情惡化，從而阻礙了及時地制定護理計劃，而這對于最大程度提升MND患者的生活質(zhì)量是至關(guān)重要的,什么是運動神經(jīng)元病?,是一種比

3、較少見、癥狀進行性進展、目前尚不能治愈的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病1874年由夏寇特醫(yī)生首次報告,臨床上表現(xiàn)為上下運動神經(jīng)元不同組合的體征發(fā)病率1.5/10萬，患病率4-6/10萬。男女比例3：2（有些資料中為2：1）起病年齡平均55歲，病程通常3-5年。平均存活3.5年，5年后20%存活,Overview of Events in the pathogenesis of ALS,Interference with normal prote

4、asomal or autophagic protein degradation is caused by mutations in SOD1, VCP, UBQLN2, CHMP2B.ALS as a proteinopathy,Disturbance of normal RNA processing, which yields erroneously assembled proteins and toxic RNA species

5、, is caused by mutations in C9ORF72,TARDBP, andFUS ALS as an RNopathy,Through both gain- and loss?of?function mechanisms, these primary pathogenic changes result in progressive cellular failure that is characterized by

6、protein clumping, aggregate formation, endoplasmic reticulum (ER) stress and Golgi and mitochondrial failure.,ALS發(fā)病機制,Mol Neurodegener. 2013 ;8:28.,,臨床特點,隱襲起病，漸進性加重上下運動神經(jīng)元受累的表現(xiàn)（其中下運動神經(jīng)元受損又分延髓段、頸段、胸段和腰段）沒有感覺障礙（可有感覺

7、主訴）,LMN肌無力肌萎縮肌束顫動電生理,UMN 腱反射亢進 肌張力增高 錐體束征,運動神經(jīng)元疾病（MNDs）分類,按臨床類型分為：肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)進行性(脊)肌萎縮(PMA)原發(fā)性側(cè)索硬化(PLS)進行性延髓(球)麻痹(PBP)上述在美國統(tǒng)稱為ALS，英國則習(xí)慣用MND,臨床表現(xiàn),主要臨床表現(xiàn)肢體起病的ALS：肢體的UMN和LMN共存原發(fā)性側(cè)索硬化（PLS）：純UMN受累進行性脊肌萎縮（PMA

8、）：LMN受累球部起病的ALS：發(fā)病時言語和吞咽困難，病程后期出現(xiàn)肢體受累,臨床表現(xiàn),ALS的臨床核心是腦干和脊髓多個節(jié)段的UMN和LMN受累球部起病者占25%肢體起病者占70%呼吸受累起病者占5%以后逐漸發(fā)展到其他部位不典型起病模式體重減低不伴肌無力的肌束震顫情緒不穩(wěn)額顳葉性認(rèn)知障礙,肢體UMN受累：痙攣、肌無力和腱反射亢進肢體LMN受累：肌束震顫、萎縮和肌無力球部UMN受累：構(gòu)音障礙，通常緩慢、費力、發(fā)音不清

9、，帶有鼻音；咽反射和下頜反射亢進球部LMN受累：舌肌萎縮，無力和 肌束震顫；構(gòu)音障礙，常有鼻音，沙??；咳嗽無力；吞咽困難,臨床表現(xiàn),疲勞和運動能力下降是常見癥狀大多數(shù)患者有吞咽困難，導(dǎo)致體重下降和營養(yǎng)不良，預(yù)后差大多數(shù)患者晚期呼吸困難，導(dǎo)致用力后呼吸困難、端坐呼吸、通氣不足導(dǎo)致高碳酸血癥和清晨頭痛，休息時有呼吸困難者容易死亡，肺炎通常促發(fā)呼吸衰竭ALS 為進展性疾?。?0%發(fā)病后30個月死亡；20%存活5-10年生存期短者：發(fā)

10、病時年齡大、早期呼吸肌受累和球部起病存活期長者：發(fā)病時年齡小、肢體受累首發(fā)預(yù)后好的亞型連枷臂綜合征、進行性脊肌萎縮、純球麻痹型（通常65歲以上女性，口咽部肌肉局限性受累，UMN受累為主）和原發(fā)性側(cè)索硬化,臨床表現(xiàn),臨床診斷,病史特點：病程、年齡、家族史、 既往史臨床體征：脊髓和腦干顱神經(jīng)運動核上下運動神經(jīng)元損害的依據(jù)電生理：下運動神經(jīng)元急慢性損害的依據(jù)脊髓和腦干MRI：排除相關(guān)疾病實驗室指標(biāo)篩查等,排除性診斷！??！,臨床診

11、斷,無ALS特異性診斷檢查，主要通過臨床判斷同一區(qū)域UMN和LMN體征同時存在，以及進展累及其他區(qū)域El Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)采用UMN和LMN體征確定診斷可靠性水平，臨床試驗通常納入確診的和很可能的ALSEl Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格，敏感性差，尤其是在ALS早期患者可能獲益于治療時，其被修訂有助于早期診斷和開展臨床試驗,診斷標(biāo)準(zhǔn)（世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟診斷ALS的EI Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂版 ）,診斷ALS需要有：

12、臨床、電生理或神經(jīng)病理學(xué)檢查有LMN（下運動神經(jīng)元）變性的征象臨床檢查有UMN（上運動神經(jīng)元）變性的征象1個或多個病變區(qū)域內(nèi)，癥狀或體征呈進行性發(fā)展（病史或檢查）通過影像學(xué)、電生理或病理等檢查排除能夠?qū)е律舷逻\動神經(jīng)元受累的其他疾病,ALS臨床診斷中肯定性水平和特征性表現(xiàn),四個節(jié)段：腦干（球部顱神經(jīng)運動神經(jīng)元）以及頸段、胸段和腰骶段（前角運動神經(jīng)元）臨床確診：3個區(qū)域的UMN+LMN體征臨床擬診：至少2個區(qū)域的UMN+LMN

13、體征，且UMN位于LMN損害的之上臨床擬診-實驗室支持：只有1個區(qū)域的UMN+LMN體征；或1個區(qū)域的UMN體征+至少2個肢體的EMG檢查顯示LMN損害；通過神經(jīng)影象或臨床及實驗室方法排除其它疾病,ALS不應(yīng)有下列癥狀和體征,感覺障礙體征明顯括約肌功能障礙視覺和眼肌運動障礙自主神經(jīng)功能障礙錐體外系疾病的癥狀和體征Alzheimer病的癥狀和體征可由其他疾病解釋的類ALS綜合征癥狀和體征,鑒別診斷,脊髓型頸椎病脊髓空洞癥/

14、后顱窩占位多灶性運動神經(jīng)病慢性近端脊肌萎縮癥（SMA）肯尼迪?。↘ennedy病，X-連鎖脊髓球部肌萎縮）運動軸索性周圍神經(jīng)病副瘤性運動神經(jīng)元病青年良性遠端手肌萎縮癥（平山?。┘顾杌屹|(zhì)炎后綜合征其他（如臂叢神經(jīng)炎）良性肌束震顫,OTHER CAUSES OF PROGRESSIVEMOTOR-ONLY WEAKNESS,MYTHS AND LEGENDS,KEY POINTS IN DIAGNOSIS OF MND,

15、運動神經(jīng)元病與認(rèn)知障礙,25,,對ALS的認(rèn)識的提升很大程度上基于遺傳學(xué)進展,至少17個已知基因存在孟德爾遺傳變異，這些基因在70%的家族性患者中都可以觀察到，同時還發(fā)現(xiàn)了一系列的其他候選易感基因。,遺傳學(xué)發(fā)展為基因型-表現(xiàn)型研究提供了平臺FUS基因突變與年輕時發(fā)病、主要累及延髓的快速進展性有關(guān)SOD1基因A4V變異體在美國較常見，可致快速進展A90A隱性變異體主要見于斯堪的納維亞，與病程較慢，有時累及感覺神經(jīng)有關(guān)C9orf72

16、基因在歐洲人群常見，與認(rèn)知和行為變化、較短的生存時間有關(guān)，且有較高的神經(jīng)精神疾病發(fā)生率,26,,ALS的病理學(xué)、表現(xiàn)型和遺傳學(xué)分型,大部分ALS都有TDP?43的泛素化包涵體，而存在SOD1突變或FUS突變的患者則有著不同的病理學(xué)表現(xiàn)，分別帶有能夠染色相關(guān)的突變蛋白而非磷酸化TDP?43的包涵體C9orf72重復(fù)擴增與一種典型的特征有關(guān)，即額葉區(qū)域和海馬CA4區(qū)的TDP?43和p62廣泛沉積,額顳葉變性（FTLD）,一組以進行性精神行

17、為異常、執(zhí)行功能障礙和語言損害為特征的癡呆綜合癥，病理特征為選擇性額顳葉進行性萎縮。可伴有PD 或MND 發(fā)病年齡45-64歲，早發(fā)癡呆的常見病因，平均生存期6.6-11年，與MND相關(guān)的FTLD約存活3～5年 約50%FTLD患者有家族史,,,ALS IN A WORLD OF MULTIPLE PHENOTYPES,美國貝勒醫(yī)學(xué)院Appel總結(jié)了近年來ALS不斷發(fā)現(xiàn)的新基因，多達30個。各個類型基因突變似乎改變了某種共同的通路。

18、這些通路包括細胞骨架、軸突運輸、蛋白的錯誤折疊、蛋白酶和自噬功能損害以及RNA的損害等盡管分子病理學(xué)改變多樣化，但不同的突變的基因可以表現(xiàn)相同的臨床表型，同時同一基因突變可以表現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)推測這些基因型與表現(xiàn)型的多樣性與環(huán)境因素有關(guān)，即存在所謂修飾因子，其中包括神經(jīng)毒素，免疫因子，這些修飾因子可能是ALS治療的潛在靶目標(biāo),運動神經(jīng)元病與睡眠障礙,累及上下運動神經(jīng)元及其支配的肌肉，從而引起全身進行性肌肉萎縮、癱瘓和死亡的一種慢性神

19、經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。,如同AD、PD等，近年本病的睡眠障礙等非運動癥狀也受到越來越多的關(guān)注,_,_,神經(jīng)變性病患者的睡眠障礙,,神經(jīng)遞質(zhì)和激素信號的異常 毒性蛋白(amyloid-β, tau,α-synuclein)在腦 區(qū)異常積累，特別是對下丘腦與腦干控制睡眠覺醒周期核團的損害,睡眠異常的可能機制,------特魯多醫(yī)生,To Cure SometimesTo Relieve Often

20、 To Comfort Always,有時去治愈常常去幫助總是去安慰,ALS治療概況,遵循以序貫治療為基礎(chǔ)的綜合治療藥物治療維持生命的輔助治療心理治療家庭護理強調(diào)序貫治療的第一步早期藥物治療,美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會制定的ALS臨床指南,根據(jù)I級證據(jù)推薦利魯唑（力如太）治療用于明確的和很可能的ALS患者（癥狀持續(xù)時間少于5年，F(xiàn)VC預(yù)測值>60%和沒有氣管切開）對氣管切開后需要通氣、合并其

21、他不能醫(yī)治的疾病和在ALS之外的患有前角細胞疾病的患者益處不確定，不建議使用英國（2001）及歐盟（2005，2007，2009）制定指南推薦使用利魯唑（力如太）做為基本治療ALS,飲 食,當(dāng)吞咽相當(dāng)困難時，鼻飼是一種簡便的選擇，但有時會導(dǎo)致吸入性肺炎經(jīng)皮內(nèi)窺鏡胃造瘺（PEG）或放置空腸管（J-管)是最好的營養(yǎng)供給方式在2008的UK的治療分析中：接受經(jīng)皮胃造瘺的患者比沒有接受這個治療的患者降低了3倍的死亡風(fēng)險（HR3.40，95

22、%可信區(qū)間：2.71-4.27）,呼吸困難— 無創(chuàng)通氣，不能自主呼吸時行氣管內(nèi)插管接呼吸器輔助呼吸,ALS患者呼吸功能減退的診治,客觀指標(biāo)：定期測定肺功能來確定使用指征 用力肺活量（FVC）<預(yù)期值50% ---呼吸衰竭的標(biāo)志 可監(jiān)測動脈血氣、血氧飽和度 無創(chuàng)正壓通氣明顯改善ALS患者的生活質(zhì)量，特別是雙水平（S-T模式）的使用可以降低猝死的發(fā)生率。 無創(chuàng)通氣可能延長生存期 (1個1級證據(jù)和3個3級證據(jù)

23、, B級推薦)，同時可能降低FVC 的下降(1個1級證據(jù)和3個3級證據(jù), C級推薦) 研究顯示：FVC<預(yù)期值的75%使用無創(chuàng)正壓通氣對ALS患者有益,對癥治療,抗抑郁治療、安眠藥的使用頸托:頭部控制，頸部無力回旋肌群肌腱炎/創(chuàng)傷:活動范圍鍛煉, NSAID（非甾體類抗炎藥）肌束顫動及痛性痙攣：奎尼丁、VitE 、加巴噴丁、苯妥英肌強直：巴氯芬、替扎尼定、地西泮等改善假性延髓麻痹癥狀：各種抗抑郁藥物、包括碳酸鋰、阿米