防治結(jié)合更多獲益再談抗血小板臨床應(yīng)用中的安全性問題

1、防治結(jié)合 更多獲益 ----再談抗血小板藥物臨床應(yīng)用的安全性問題,,目錄,正確認識抗血小板藥物的不良反應(yīng)有效預(yù)防抗血小板藥物胃腸道并發(fā)癥合理篩查 預(yù)防為先 規(guī)范應(yīng)用 更多獲益適宜劑量選擇最佳劑型選擇正確用藥時間正確處理抗血小板藥物引起的消化道損傷,抗血小板治療是國際心腦血管疾病防治指南的重要組成部分,包括阿司匹林在內(nèi)的抗血小板治療獲益被大量臨床研究和指南肯定,AHA/ASA 缺血性卒中/TIA二級預(yù)防指南,

2、任何藥物都是一柄“雙刃劍”抗血小板藥物在獲益的同時亦存在風(fēng)險,Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2011;2011:62-9,無論何種抗血小板藥物均存在風(fēng)險,阿司匹林消化道出血風(fēng)險較低,2001-2004年內(nèi)鏡下確診的上消化道潰瘍并出血病例2777例，對照病例5532例。,Gut. 2006;55:1731– 8.,UGIB*的調(diào)整后相對危險比,非ASA的NSAIDs,氯吡格雷,100mg

3、/dASA,5.3,2.8,2.7,*UGIB：上消化道出血,大部分阿司匹林胃腸道不良反應(yīng)癥狀較輕,發(fā)生率(%),顱內(nèi)出血,消化道出血,消化不良/惡心/嘔吐,腹瀉,皮疹,中性粒細胞減少癥,阿司匹林325mg/d,Lancet 1996; 348: 1329–39.,阿司匹林最常見的胃腸道不良反應(yīng)是消化不良/惡心/嘔吐，出血發(fā)生率較低,3.362.6617.590.494.610.17,小劑量阿司匹林導(dǎo)致的消化道并發(fā)癥實際發(fā)

4、生率低*,每年1.1例/1000 例患者,,,,,消化性潰瘍,微小消化道出血+（挫傷、鼻出血、血腫）,消化道大出血+,消化不良癥狀（惡心/胃灼熱/不消化）,*相較對照組的絕對風(fēng)險 +大出血事件定義為致命性或需要住院或輸血的出血,Stroke 1987;18:325-34Aliment Pharmacol Ther.2005;22:795-801,Arch Intern Med.1981;141:316-21

5、Clin Gastroenterol Hepatol.2011;9:762-768.e6,阿司匹林導(dǎo)致消化道出血的絕對值很小,The American Journal of Medicine .2006;119:624-638.,與安慰劑相比，服用小劑量阿司匹林每1000人每年僅增加出血患者：,,目錄,正確認識抗血小板藥物的不良反應(yīng)有效預(yù)防抗血小板藥物胃腸道并發(fā)癥合理篩查 預(yù)防為先 規(guī)范應(yīng)用 更多獲益適宜劑量選擇最

6、佳劑型選擇正確用藥時間正確處理抗血小板藥物引起的消化道損傷,減少抗血小板治療消化道損傷的處理流程——共識建議合理篩查和預(yù)防性用藥,Hp：幽門螺桿菌；PPI：質(zhì)子泵抑制劑； H2RA： H2受體拮抗劑,是,否,中華內(nèi)科雜志.2013;52（3）:264-270,識別易發(fā)生消化道損傷的人群,消化道出血/潰瘍病史,65歲以上,聯(lián)合使用NSAIDs /糖皮質(zhì)激素,聯(lián)合使用抗血小板 或抗凝藥,有消化不良或有胃食管反流癥狀,HP感染、吸煙

7、、飲酒等,中華內(nèi)科雜志，2013，52（3）：264-270.,胃腸保護策略可降低胃腸道并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險,根除幽門螺桿菌，質(zhì)子泵抑制劑，和個人出血風(fēng)險評估可以降低胃腸道并發(fā)癥的風(fēng)險,胃腸保護藥物可有效減少阿司匹林引起的潛在的胃腸道副作用,中華內(nèi)科雜志.2013;52（3）:264-270,Am J Gastroenterol 2007;102:507–515,硝酸鹽和胃粘膜保護劑與消化性潰瘍出血風(fēng)險分析,,阿司匹林+PPI顯著降低消化

8、性潰瘍出血風(fēng)險,目錄,正確認識抗血小板藥物的不良反應(yīng)有效預(yù)防抗血小板藥物胃腸道并發(fā)癥合理篩查 預(yù)防為先 規(guī)范應(yīng)用 更多獲益適宜劑量選擇最佳劑型選擇正確用藥時間正確處理抗血小板藥物引起的消化道損傷,阿司匹林導(dǎo)致的出血風(fēng)險均呈劑量依賴性,American Journal of Hematology 75:40–47 (2004),出血率,薈萃分析：納入50項隨機對照試驗，共338191例患者，評估不同劑量阿司匹林的出

9、血并發(fā)癥風(fēng)險。,N=12639N=22745N=1540,最佳劑量選擇,使用阿司匹林引起的上消化道出血風(fēng)險與劑量的相關(guān)性強于時長,The American Journal of Medicine (2011) 124, 426-433,與使用劑量相關(guān)的胃腸道出血相對危險,對納入87680例婦女的護士健康研究提供的阿司匹林兩年使用數(shù)據(jù)進行前瞻性研究。評估消化道大出血的相對風(fēng)險（RR）。結(jié)果顯示：劑量與消化道出血相關(guān)性強于使用時長,

10、最佳劑量選擇,研究提示阿司匹林劑量≤100mg安全性最佳,Circulation. 2003;108:1682-1687,CURE研究：納入12562例使用阿司匹林的ACS患者，隨機分配到氯吡格雷組和安慰劑組并隨訪1年?；颊叻譃?種阿司匹林劑量組：≤100mg、101-199mg和≥200mg。評估兩組不同阿司匹林劑量時的風(fēng)險獲益。,最佳劑量選擇,阿司匹林劑量并非越低越好≤75mg反而可能增加上消化出血風(fēng)險,抗血小板治療相關(guān)的上消化

11、道出血風(fēng)險：,Circulation 2011, 123:1108-1115,研究引用英國初級保健健康促進網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫2000到2007 年間40至84歲確診為上消化道出血的患者（n = 2049），同一來源與之匹配患者設(shè)為對照組（n = 20000）。多元Logistic回歸分析評估應(yīng)用小劑量ASA（75至300毫克/天）引起上消化道出血的相對風(fēng)險。,最佳劑量選擇,ATT 薈萃分析：阿司匹林劑量<75 mg 可能會降低預(yù)防CVD事

12、件獲益,阿司匹林且大劑量和小劑量之間療效無顯著差異，但75~150mg劑量組療效更優(yōu)，而小于75 mg則獲益最低。,,,BMJ 2002;324:71–86,ATT 2002 meta分析，共入選287項研究，累計135000例CVD高?；颊撸ㄒ患壔蚨夘A(yù)防患者），主要終點為嚴重血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡）。,,最佳劑量選擇,大多數(shù)指南推薦使用小劑量阿司匹林（ 75-150mg/d ）,2013抗血小板治療中國

13、專家共識,中華心血管病雜志,2013,41(3):183-194,未溶栓治療且無阿司匹林禁忌癥的患者發(fā)病后盡早服用阿司匹林150-300mg/d，急性期后阿司匹林75-150mg/d,非心源性缺血性卒中或TIA患者，推薦長期使用阿司匹林75-100mg/d優(yōu)于無抗血小板治療（1A）,2012ACCP9,CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e601S–e636S,,,最佳劑量選擇,目錄,正確認識抗血小板藥物的不良反應(yīng)有效

14、預(yù)防抗血小板藥物胃腸道并發(fā)癥合理篩查 預(yù)防為先 規(guī)范應(yīng)用 更多獲益適宜劑量選擇最佳劑型選擇正確用藥時間正確處理抗血小板藥物引起的消化道損傷,腸溶阿司匹林較普通阿司匹林胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低,結(jié)果顯示，腸溶阿司匹林胃腸道不良反應(yīng)（主要是上腹不適，惡心／納差）發(fā)生率明顯低于普通阿司匹林,臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志2006年8月第5卷第8期,普通阿司匹林組：100～300 mg／d，1次／d，口服3～6個月；阿司匹林腸溶片組：8

15、0～300 mg／d，1次／d，口服3～6個月；,P＜0.05,發(fā)生率（%）,（n=226）,（n=206）,最佳劑型選擇,腸溶阿司匹林顯著降低胃部損害,Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1109-1114,41例志愿者隨機分至腸溶阿司匹林100mg或普通阿司匹林100mg。結(jié)果顯示，與普通阿司匹林相比，腸溶阿司匹林100mg/d對胃腸道損害明顯減少,,,,,,,,,,,,,4,3.5,3,2.5,2,1

16、.5,0,0.5,1,P=0.009,P=0.0002,P=0.006,P=0.037,胃竇 胃體 胃底,胃竇 胃體 胃底,第1天,第7天,平均胃粘膜損傷評分（ ± SD）,最佳劑型選擇,日本研究提示：長期使用腸溶100 mg 較緩沖81 mg更安全,Risk of erosion was lower with enteric-coated

17、aspirin than with buffered aspirin: odds ratio (OR) 0.47 (0.32–0.70, p = 0.0002).,*阿司匹林緩沖劑型（buffered aspirin）指將碳酸鈣或氧化鎂與阿司匹林混合，以中和（緩沖）胃內(nèi)酸性環(huán)境，起到胃保護的作用,胃十二指腸粘膜糜爛風(fēng)險,腸溶阿司匹林100 mg 較緩沖劑型阿司匹林81 mg,53%,p = 0.0002,日本全國范圍內(nèi)多中心注冊研究，

18、N=1454,使用阿司匹林≥1個月的CVD高?；颊撸ń?0%有心腦血管病史），89.4%的患者使用阿司匹林腸溶劑型，其中92.8%使用100 mg，10.6%的患者使用阿司匹林緩沖劑型，其中96.2%使用81 mg，阿司匹林平均療程為4.6年。所有患者均行胃鏡檢查有無胃十二指腸潰瘍和糜爛。,MAGIC（ 阿司匹林致胃腸道并發(fā)癥治療）研究,J Gastroenterol. 2014 May;49(5):814-24.,最佳劑型選擇,,拜耳

19、公司阿司匹林腸溶片精確腸溶,酸性環(huán)中溶出率為,0,拜耳公司阿司匹林腸溶片,仿制品阿司匹林1,仿制品阿司匹林2,仿制品阿司匹林3,體外酸性環(huán)境中的溶出率,%,中國臨床藥學(xué)雜志 2001年 第10卷 第5期,,,,最佳劑型選擇,拜耳公司阿司匹林腸溶片腸道內(nèi)緩慢釋放,中國臨床藥學(xué)雜志，2001年第10卷第5期。,拜耳公司阿司匹林腸溶片,最佳劑型選擇,,*胃腸道不良反應(yīng)：上腹不適、腹脹、反酸、噯氣等,納入404例近3年服用阿司匹林腸

20、溶片（100mg,1次/d）≥3個月、年齡>65歲的老年患者，按服用藥物不同分為拜耳公司阿司匹林腸溶片組232例和普通阿司匹林腸溶片組172例。結(jié)果顯示，拜耳公司阿司匹林腸溶片對老年人上消化道影響明顯低于普通阿司匹林腸溶片。,中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2009,28(1):55-57,較國產(chǎn)阿司匹林腸溶片，拜耳公司阿司匹林腸溶片對老年人上消化道黏膜的影響顯著降低,P＜0.01,最佳劑型選擇,-79%,-85%,,,拜耳公司阿司匹林腸溶片1

21、00mg可降低胃刺激發(fā)生率,患者（%）,胃燒灼感,Darius H. Aspirin protect. Anwendungsbeobachtung dokumentiert gute Verträglichkeit. Pharm Ztg August 2006,2739例患者予腸溶阿司匹林100mg/天初始治療或從普通阿司匹林平片不耐受改服腸溶劑。隨訪2年。,胃部不適,最佳劑型選擇,目錄,正確認識抗血小板藥物的不良反應(yīng)有

22、效預(yù)防抗血小板藥物胃腸道并發(fā)癥合理篩查 預(yù)防為先 規(guī)范應(yīng)用，更多獲益適宜劑量選擇最佳劑型選擇正確用藥時間正確處理抗血小板藥物引起的消化道損傷,進食延長腸溶阿司匹林在胃內(nèi)停留時間,CLIN PHARMACOL THER 1987;41:11-7,交叉研究，八名健康受試者（4名男性和4名女性）空腹或進食后（早餐， 4小時后午餐）接受腸溶阿司匹林（648mg）,評估腸溶片阿司匹林吸收變異與胃停留時間（GRT）的關(guān)系。結(jié)果顯

23、示：進食后GRT的明顯延長（0.8±0.5 vs 5.9±3.3小時；P＜0.005）。,胃內(nèi)滯留時間（hr）,,,,,男性禁食,男性進食,女性禁食,女性進食,禁食,進食,最佳用藥時間,進食延遲腸溶阿司匹林的吸收,吸收達峰值時間（h）,進食后阿司匹林在體內(nèi)吸收達峰值的時間明顯延遲，未進食組和進食組腸溶阿司匹林吸收達峰值的時間分別為 8.3 ± 2.9 和 13.8 ± 4.5 小時。,P <

24、 0.025,CLIN PHARMACOL THER 1987;41:11-7,禁食,進食,最佳用藥時間,餐前服用腸溶阿司匹林可降低胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率,選擇晚餐后服用腸溶阿司匹林100mg出現(xiàn)腹部不適癥狀和大便潛血陽性的患者(n=43)，經(jīng)過停藥及相應(yīng)的保護胃粘膜治療至癥狀完全消失、大便潛血陰性至少1周后重新服用，改為晚餐前20-30min。觀察不同時間給予阿司匹林后患者出現(xiàn)胃腸道副作用的情況。,P<0．001,中 國煤炭工業(yè)

25、醫(yī)學(xué)雜志2005年5月第8卷第5期,最佳用藥時間,阿司匹林改為睡前服用并未能達到直接臨床獲益,然而此研究以血小板活性為觀察指標(biāo)，而非臨床終點，故不能將其結(jié)果直接引申至臨床效應(yīng)，且樣本量小，研究期限短，因此臨床價值不大，還需要未來更多深入研究。,Thromb Haemost. 2014 Sep 11;112(6),阿司匹林對于血小板的抑制作用是不可逆性的，持續(xù)于整個血小板生命周期（7~10天），因此每天晨起或睡前服用阿司匹林的作用是相同

26、的。,隨機開放交叉試驗，健康受試者（n = 14）分別在覺醒或睡前服用阿司匹林（80毫克），共兩周，每3小時測量血小板活性。,此最新研究顯示：與晨起服用相比，睡前服用阿司匹林可以削弱早晨血小板活性。,最佳用藥時間,阿司匹林腸溶片服藥時間選擇的關(guān)鍵——空腹服用,阿司匹林腸溶片的腸溶膜能抵抗胃內(nèi)酸環(huán)境，在十二指腸內(nèi)堿環(huán)境下才分解因而避免胃粘膜損傷。若餐后服用，食物會使胃液酸堿度提高，藥物易溶解。且藥物與食物混合后在胃內(nèi)停留時間延長，易使腸

27、溶膜破壞增加胃內(nèi)溶解機會。而餐前服用，因空腹胃內(nèi)酸性環(huán)境強，藥物不易溶解且胃排空速度快，在胃內(nèi)停留時間短，因此可減少對胃粘膜損傷。阿司匹林一旦生效，其抗血小板聚集的作用是持續(xù)性的，過分強調(diào)固定某一時辰服藥不一定必要。關(guān)鍵是空腹服用。,專家建議：阿司匹林腸溶片應(yīng)該在餐前20-30min空腹服用,中國臨床藥學(xué)雜志，2001年第10卷第5期,中國實用醫(yī)藥2011年12月第6卷34期139,阿司匹林腸溶片精確腸溶，PH<3時不溶解，減少胃

28、部不良反應(yīng)。,最佳用藥時間,,,,規(guī)范使用更安全,最佳劑量,最佳時間,最佳劑型,100mg/d,空腹服用,精確腸溶劑型,,,胃腸保護策略,最小化不良反應(yīng)，最大心血管獲益,,,目錄,正確認識抗血小板藥物的不良反應(yīng)有效預(yù)防抗血小板藥物胃腸道并發(fā)癥合理篩查 預(yù)防為先 規(guī)范應(yīng)用 更多獲益適宜劑量選擇最佳劑型選擇正確用藥時間正確處理抗血小板藥物引起的消化道損傷,,,,發(fā)生出血，無需驚慌,根據(jù)消化道損傷的危險和心腦血管疾病的危

29、險進行個體化評價,僅表現(xiàn)為消化不良的癥狀還是發(fā)生活動性出血,權(quán)衡是否停藥不建議氯吡格雷替代治療積極抑酸和胃黏膜保護根除HP，必要時輸血長期隨訪,,,中華內(nèi)科雜志.2013;52（3）:264-270,共識建議使用阿司匹林導(dǎo)致出血患者處理原則,,是否停藥需權(quán)衡患者的血栓和出血風(fēng)險；不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，建議阿司匹林聯(lián)合PPI；積極給予抑酸藥和胃黏膜保護劑，首選PPI，并根除HP，必要時輸血。長期隨訪，定期檢查糞便潛血

30、及血常規(guī),對于阿司匹林所致的潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，推薦阿司匹林聯(lián)合PPI治療。,中華內(nèi)科雜志.2013;52（3）:264-270,阿司匹林聯(lián)合PPI治療明顯降低潰瘍復(fù)發(fā)率,CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860–865,阿司匹林+PPI,氯吡格雷,復(fù)方性潰瘍累積發(fā)生率（%）,阿司匹林+PPI組治療52周，復(fù)發(fā)性潰瘍的累積發(fā)生率為,13.6%,P=

31、0.0019,0,170例服用小劑量ASA（2002.9-2005.1）發(fā)生潰瘍出血的患者，隨機分為兩組：ASA 100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO 75mg/d, n=84。隨訪52周。,0,對于阿司匹林導(dǎo)致的消化道潰瘍、出血患者聯(lián)合PPI治療優(yōu)于氯吡格雷,N Engl J Med 2005;352:238-244.,氯吡格雷（75mg/d),0.7% （n=159）,7.9% （P=0.001）,8.6

32、% （n=161）,阿司匹林（80 mg/d）加奧索美拉唑,,,,,,,,,,,,,,,10 8 6 4 2 0,0 2 4 6 8 10 12,,隨訪（月）,累計再發(fā)性潰瘍出血的(%),,320例既往服用阿司匹林后發(fā)生消化道出血的患者，再次服用阿司匹林＋PPI或氯吡格雷：,發(fā)生消化性潰瘍出血患者

33、不宜長時間停用阿司匹林,,,,,,,,,,,100%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,0,,,,,,,,,,,6,12,18,30,24,36,42,48,54,生存率,出院時間（月）,,,納入118例2007-2010年卡羅林斯卡大學(xué)附屬醫(yī)院接受小劑量（75-160mg）阿司匹林治療的消化性潰瘍出血患者，71例出院后繼續(xù)阿司匹林治療；47例停止阿司匹林治療；結(jié)果顯示，隨訪期間死亡37例，包括停用和未停用阿司匹

34、林治療患者分別為15人和22人,,Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Jan;11(1):38-42.,消化性潰瘍出血患者停用阿司匹林后增加死亡風(fēng)險,小結(jié),不良反應(yīng)是藥物的正常外延，阿司匹林的不良反應(yīng)發(fā)生率低識別高?；颊?，聯(lián)合使用PPI等胃腸保護策略可減少消化道不良反應(yīng)選擇小劑量腸溶劑型、餐前空腹服用可有效減少阿司匹林的消化道不良反應(yīng)阿司匹林引起胃腸道損傷應(yīng)聯(lián)合PPI，不建議替換為氯吡格雷,阿司匹林腸

35、溶片簡短處方信息,【藥品名稱】通用名：阿司匹林腸溶片 英文名稱： Aspirin Enteric-coated Tablets【成份】本品主要成份為阿司匹林【適應(yīng)癥】 降低急性心肌梗死疑似患者發(fā)病風(fēng)險，預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)，中風(fēng)的二級預(yù)防，降低短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險，降低穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險，動脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后，如經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA），冠狀動脈旁路術(shù)（CABG），頸動脈內(nèi)膜

36、剝離術(shù)，動靜脈分流術(shù)，預(yù)防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞，降低心血管危險因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂異常、高血壓、肥胖、抽煙史、年齡大于50歲者）心肌梗死發(fā)作的風(fēng)險?！居梅ㄓ昧俊靠诜?，飯前用適量水送服。降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險：建議首次劑量300mg，嚼碎后服用，以后每天100-200mg。預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)、中風(fēng)的二級預(yù)防、降低TIA及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險、降低穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險、動脈外科或介入手術(shù)后，如

37、經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA），冠狀動脈旁路術(shù)（CABG），頸動脈內(nèi)膜剝離術(shù)，動靜脈分流術(shù)：每天100-300mg；降低大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞：每天100-200mg；降低心血管危險因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂異常、高血壓、肥胖、抽煙史、年齡大于50歲者）心肌梗死發(fā)作的風(fēng)險：每天100mg?！静涣挤磻?yīng)】不良反應(yīng)主要見于上下胃腸道不適，可能增加出血風(fēng)險，過敏反應(yīng)等。詳見說明書。【禁忌】對阿司匹林或其它水楊酸鹽，或藥品的任何其

38、它成份過敏；水楊酸鹽或含水楊酸物質(zhì)、非甾體抗炎藥導(dǎo)致哮喘的歷史；急性胃腸道潰瘍；出血體質(zhì)；嚴重的腎、肝、心功能衰竭；與氨甲蝶呤合用；妊娠的最后三個月?！咀⒁馐马棥肯铝星闆r時使用阿司匹林應(yīng)謹慎：對止痛藥/抗炎藥/抗風(fēng)濕藥過敏，或存在其它過敏反應(yīng)；胃十二指腸潰瘍史；與抗凝藥合用；對于腎功能或心血管循環(huán)受損的患者，乙酰水楊酸可能進一步增加腎臟受損和急性腎衰竭的風(fēng)險；嚴重葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者；肝功能損害；合用阿司匹林和布洛芬應(yīng)咨詢

39、醫(yī)生；阿司匹林可能導(dǎo)致支氣管痙攣并引起哮喘發(fā)作或其它過敏反應(yīng)；由于阿司匹林對血小板聚集的抑制作用可持續(xù)數(shù)天，可能導(dǎo)致手術(shù)中或手術(shù)后增加出血；低劑量阿司匹林減少尿酸清除，可誘發(fā)痛風(fēng)。【藥物分類】處方藥【持證商】公司名稱：Bayer S.p.A.公司地址：Viale Certosa, 130, 20156 Milano, Italy【生產(chǎn)企業(yè)】企業(yè)名稱：Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.