臨床試驗隨機分組方法

1、臨床試驗中的隨機分組方法真正的隨機化應(yīng)符合下列原則:(1)醫(yī)生和患者不能事先知道或決定患者將分配到哪一組接受治療(2)醫(yī)生和患者都不能從一個患者已經(jīng)進入的組別推測出下一個患者將分配到哪一組。隨機序列的產(chǎn)生可以采用計算機、計算器、隨機數(shù)字表和拋硬幣的方法來實現(xiàn)。隨機分組方法包括:簡單隨機化(simpleromization)、區(qū)組隨機化(blockromization)、分段(或分層)隨機化(stratifiedromization)、分

2、層區(qū)組隨機化(stratifiedblockromization)動態(tài)隨機化(dynamicromization)1.1簡單隨機化分組簡單隨機化分組又稱為完全隨機化分組是對研究對象直接進行隨機分組常通過擲硬幣或隨機數(shù)字表或用計算機產(chǎn)生隨機數(shù)來進行隨機化在事先或者實施過程中不作任何限制和干預(yù)或調(diào)整。簡單隨機化分組方法對小樣本試驗操作起來很簡單但是如果研究對象例數(shù)較少時則各組例數(shù)會出現(xiàn)不平衡現(xiàn)象。例如擲硬幣的方法在小樣本的試驗中由于隨機誤差

3、難以保證組間病例數(shù)的均衡。有研究表明當(dāng)總例數(shù)為100時每組剛好50例的概率僅為8%。因此采用隨機數(shù)字表的方法以及隨機數(shù)余數(shù)分組法可以很好地解決這個問題使分組后各組例數(shù)相等。操作步驟:(1)編號:將N個實驗單位從1到N編號。動物可按體重大小患者可按預(yù)計的樣本量編號(2)獲取隨機數(shù)字:從隨機數(shù)字表中任意一個數(shù)開始沿同一方向順序獲取每個實驗單位一個隨機數(shù)字(3)求余數(shù):隨機數(shù)除以組數(shù)求余數(shù)。若整除則余數(shù)取組數(shù)(4)分組:按余數(shù)分組(5)調(diào)整:

4、假如共有n例待調(diào)整需要從中抽取1例便續(xù)抄一個隨機數(shù)除以n后將得到的余數(shù)作為所抽實驗單位的序號(若整除則余數(shù)為n)。例1:欲將15例病例隨機等分到3個組中去。方法:從隨機數(shù)字表中任意選擇起始數(shù)現(xiàn)將從第5行第5列開始向右的隨機數(shù)按隨機數(shù)余數(shù)分組的分類結(jié)果列于表1中。第一次分組后甲組6例乙組5例丙組4例。由于各組例數(shù)不等須將甲組調(diào)整1例到丙組。因此繼續(xù)查隨機數(shù)字表下一個隨機數(shù)字為58。583余1因此將第1例從甲組調(diào)整到丙組中去。表1隨機數(shù)余數(shù)

5、分組法的分組結(jié)果編號123456789101112131415隨機數(shù)282608733732040569301609058869余數(shù)122112123313213組別甲乙乙甲甲乙甲乙丙丙甲丙乙甲丙調(diào)整丙1.2區(qū)組隨機化分組區(qū)組隨機化分組也叫均衡隨機化或限制性隨機化即將隨機加以約束使各處理組的分配更加平衡滿足研究要求。在一個區(qū)間內(nèi)包含一個預(yù)定的處理分組數(shù)目和比例。(4)將m個觀察對象分配完畢以后再按以上方法對下一層m個觀察對象分組直到分組

6、結(jié)束。例3:將男、女各10名受試者按照性別分層后隨機等分為兩組。解:令m=10需分2層(男性和女性)完成全部分組。規(guī)定每段隨機排列序號R對應(yīng)處理R1~5為A組R6~10為B組。按例1的方法查隨機數(shù)字表得到第1和第2層的分組結(jié)果見表4。表4分層隨機分組結(jié)果第一層(男)隨機分組結(jié)果序號隨機數(shù)R組別第二層(女)隨機分組結(jié)果序號隨機數(shù)R組別1223A1686B2171A29510B3689B3232A4658B4928B58110B5353A6

7、192A6131A7365A7797B8274A8939B9597B9374A10466B10555A1.4分層區(qū)組隨機化分組多中心臨床試驗中普遍采用的方法是以中心分層然后在各中心內(nèi)進行區(qū)組隨機化即稱為分層的區(qū)組隨機化。分層有助于層內(nèi)的均衡性同時還考慮分段即區(qū)組(block)隨機地安排受試者這將有助于增加每一段的可比性當(dāng)受試者的入組隨機時間有所變化時按分段的安排可使每個分段內(nèi)試驗組與對照組的樣本大小安排完全符合試驗方案的要求因此該法可保

8、證試驗結(jié)束時各中心例數(shù)接近便于管理。但是分層區(qū)組隨機化只能在影響因素(分層因素)比較少(3)時保證組間均衡性當(dāng)影響因素多時各層所含的例數(shù)會變少容易出現(xiàn)各影響因素分布和例數(shù)的不均衡影響分析結(jié)果。分層區(qū)組隨機化是將區(qū)組隨機化和分層隨機化相結(jié)合的一種隨機化方法相對來說是一種比較理想的隨機化方法。1.5動態(tài)隨機化動態(tài)隨機化是指在臨床試驗的過程中每例患者分到各組的概率不是固定不變的而是根據(jù)一定的條件進行調(diào)整的方法它能有效地保證各試驗組間例數(shù)和某些

9、重要的非處理因素接近一致。動態(tài)隨機化包括甕(urn)法、偏幣(biasedcoin)法、最小化(minimization)法等。在國外最小化法已開始應(yīng)用于實際研究并被譽為臨床試驗的“白金標(biāo)準(zhǔn)”。我國已有一些機構(gòu)和公司開發(fā)或正在開發(fā)中心隨機化系統(tǒng)但尚無最小化法用于臨床研究的實例關(guān)于最小化法的理論研究也較少相信隨著中心隨機化系統(tǒng)的出現(xiàn)最小化法的應(yīng)用也將越來越多。隨機分配方案隱匿的方法進行隨機分配方案的隱匿首先要求產(chǎn)生隨機分配序列和確定受試對

10、象合格性的研究人員不應(yīng)該是同一個人其次如果可能產(chǎn)生和保存隨機分配序列的人員最好是不參與試驗的人員。其方法有按順序編碼、不透光、密封的信封(sequentiallynumberedopaquesealedenvelopes)、中心隨機(centralromisation)系統(tǒng)、編號或編碼的瓶子或容器(numberedcodedbottlescontainers)、中心藥房準(zhǔn)備的藥物(drugspreparedbythepharmacy)等

11、。后兩種方法目前在臨床中并不常用故下面重點介紹前兩種方法。2.1按順序編碼、不透光、密封的信封這是最常用的一種方法。每個研究對象所接受的治療方案由產(chǎn)生的隨機分配序列產(chǎn)生并被放入按順序、密封、不透光的信封中。合格的受試對象同意進入試驗時信封才能被打開受試對象才能接受相應(yīng)的處理措施。但是這種方法有一定的局限性。(1)如果研究者在試驗前提前打開信封而將患者分配至預(yù)期的治療組將會破壞了研究的隨機性。(2)如果將信封對著極強的光線有時信封里面的內(nèi)