icu侵襲性真菌感染診治

1、ICU病人侵襲性肺部真菌感染的診斷與治療,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科2015年10月,內(nèi) 容,一、ICU-IPA的診斷問題與治療EORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)ICU病人？胸部CT對(duì)ICU病人IPA的診斷價(jià)值ICU病人真菌學(xué)檢查結(jié)果的評(píng)估ICU病人IPA的診斷路徑？IPA的抗真菌藥物選擇二、ICU念珠菌感染的診斷與治療,IPA的認(rèn)識(shí)歷程及流行趨勢(shì),1, 趙蓓蕾，等. 現(xiàn)代肺部真菌病學(xué). 北京：人民軍醫(yī)出

2、版社 ，2005年. 2. Chamilos G, et al. Haematologica 2006; 91: 986–989; 3. Nucci M, et al. Haematologica. 2013; 98(11): 1657-1660;4. Maertens J, et al. Cancer 2009; 115(2): 355-362; 5. Nucci M, et al. Clin Infect Dis. 2010;

3、51(11): 1273-1280,Virchow于1856年對(duì)經(jīng)尸解證實(shí)的（侵襲性）肺曲霉病作了詳盡描述, 1955年張育民等報(bào)告了1例煙曲霉引起的肺曲霉病1一項(xiàng)在美國(guó)德克薩斯Anderson癌癥中心進(jìn)行的尸檢研究（1989-2003年）顯示：惡性血液病患者中，侵襲性曲霉感染更常見2,IPA的死亡率高342天死亡率：40.8%（Maertens J, et al. [2009]）490天死亡率：42.0%（Nucci M, et

4、 al. [2010]）5,ICU－IPA特點(diǎn),ICU病人病種、病情復(fù)雜多樣，IPA表現(xiàn)不典型，病情危重難以獲得組織學(xué)標(biāo)本，診斷困難IPA發(fā)病率難以估計(jì)，約 0.017 % ～6.9 % ，病死率 46%～95 %無免疫受損的IPA病人平均住院時(shí)間和住ICU時(shí)間分別為27d和16dICU病人發(fā)生IPA的危險(xiǎn)因素（非經(jīng)典危險(xiǎn)因素）COPD糖皮質(zhì)激素治療急性呼吸衰竭、ARDS敗血癥/膿毒性休克，膿毒癥后免疫麻痹，H1N1感染

5、急性腎衰、肝衰竭、糖尿病、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良,Baddley JW, et al. Aspergillosis in ICU patients: epidemiology and economic outcomes. BMC Infect Dis, 2013; 13:29Koulenti D, et al. Approach to IPA in critically ill patients. Curr Opin Infect Dis,

6、2014; 27(2):174–183,EORTC/MSG修訂版（2008）IPA診斷標(biāo)準(zhǔn),EORTC／MSG：歐洲癌癥研究和治療組織／真菌病研究組,De Pauw B, et al. Revised definitions of IFD from the EORTC/MSG Consensus Group. Clin Infect Dis 2008; 46 : 1813 – 1821.Tsitsikas DA, et al. Im

7、pact of the revised (2008) EORTC/MSG definitions for IFD on the rates of diagnosis IA. Med Mycol 2012, 50, 538–42,臨床特征限于特征性CT表現(xiàn),,,,,,,IPA可發(fā)生于無“經(jīng)典”宿主因素及免疫正常的病人Baddley JW, et al.. BMC Infect Dis, 2013; 13:29Koulenti D,

8、et al. Curr Opin Infect Dis, 2014; 27(2):174–183Koulenti D, et al. Care Med, 2014; 40:723–26 Guinea J, et al. Clin Microbiol Infect, 2010; 16:870–77趙蓓蕾，等．中華結(jié)核和呼吸雜志，2008; 31:483-4,內(nèi) 容,一、ICU-IPA的診斷問題與治療EORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)是否

9、適應(yīng)ICU病人？胸部CT對(duì)ICU病人IPA的診斷價(jià)值ICU病人真菌學(xué)檢查結(jié)果的評(píng)估ICU病人IPA的診斷路徑？IPA的抗真菌藥物選擇二、ICU念珠菌感染的診斷與治療,IPA：CT的特征性表現(xiàn)（2008 EORTC/MSG IFD診斷標(biāo)準(zhǔn) & 2014中國(guó)血液病患者IFD診療指南）,胸部CT檢查至少存在以下三項(xiàng)之一致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征(halo sign)；空氣新月征 (Air-crescent sig

10、n)空洞形成 (Cavity),Pauw BD, et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1813–1821; 中國(guó)侵襲性真菌感染工作組. 中華內(nèi)科雜志2013年 第52卷第8期第704-709頁; 3. Park SY, Journal of Infection 2011;63:447-456,血管侵襲型（AIPA）：肺梗塞,暈輪征（Halo sign）,Kuhlman首次在急性白

11、血病和IPA患者的CT檢測(cè)中描述暈輪征。并正式發(fā)表于1996年：暈輪—結(jié)節(jié)或腫塊周圍的毛玻璃樣不透光區(qū)從病理學(xué)的角度, 暈輪征為梗塞灶周圍肺泡出血,Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):1144–1155Journal of infection. 2011, 63:447-456Greene RE, et al. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-379,僅約2

12、.5％的ICU-IPA病人可發(fā)現(xiàn)暈輪征,空氣新月征、空洞,,肺梗塞灶：底邊鄰近胸膜的三角形實(shí)變影,實(shí)變病灶中心壞死——空洞出現(xiàn)的前兆,空氣新月征,空洞形成,Clinical Infectious Diseases, 2012, 54(5): 610-617,CTPA：血管侵襲型表現(xiàn),Clinical Infectious Diseases, 2012, 54(5): 610-617,細(xì)菌性肺炎（無血流中斷）,血管侵襲型霉菌病,血管侵襲型

13、霉菌病,金葡菌肺炎（菌栓）,IPA：CT的非特征性表現(xiàn),1994年即有報(bào)道約占IPA的14％～38％多見于非急性白血病、WBC>100/mm3的病人,Bergeron A, et al. Blood. 2012; 119 (8): 1831-37Park SY, et al. Journal of infection. 2011, 63:447-456,非血管侵襲型 ——?dú)獾狼忠u型,,,非血管侵襲型

14、 ——?dú)獾狼忠u型？,中年男性，肺癌化療后2個(gè)月，咯血 纖支鏡發(fā)現(xiàn)右上葉支氣管病變 病理：曲霉,抗真菌治療1.5個(gè)月,患者，男性，37歲，既往體健。起病第15天胸部CT。呼吸衰竭。經(jīng)皮肺穿刺活檢物培養(yǎng)生長(zhǎng)煙曲霉，伏立康唑治愈,非血管侵襲型：肺侵襲型？,IPA：CT的非特征性表現(xiàn),氣道、肺泡--血管IPA的演變模型,Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):1657-1660,B

15、ronchial and alveolar phase,Angioinvasivephase,非特征性胸部CT表現(xiàn),特征性胸部CT表現(xiàn),IPA演變過程對(duì)應(yīng)的CT表現(xiàn),Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):1657-1660,IPA（肺泡受累－血管侵襲－全身播散？）-1,女性，73歲，墜池塘，污水吸入。 D1（2005/10/3）胸部CT：兩下肺淡薄陰影,D4：兩下肺陰影增多、變濃，

16、出現(xiàn)明顯的臨床癥狀,IPA（肺泡受累－血管侵襲－全身播散？）-2,D10 兩上肺出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀病灶，形成空洞；癥狀加重,IPA（肺泡受累－血管侵襲－全身播散？）-3,D10：兩下肺病灶進(jìn)一步增多，結(jié)節(jié)、空洞,IPA（肺泡受累－血管侵襲－全身播散？）-4,D14：出現(xiàn)“曲霉球”,IPA（肺泡受累－血管侵襲－全身播散？）-5,D23 MRI 腦部多發(fā)性病灶 尸檢：侵襲性曲霉感染（肺、腦、心、腎),IPA（肺泡受累－血管侵襲－全身播散？）-6

17、,ICU病人IPA的CT表現(xiàn),特征性表現(xiàn)空洞（無液平面形成）邊界較清楚的致密影：?jiǎn)伟l(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)非特征性表現(xiàn)多發(fā)性肺實(shí)變（非梗塞性）、浸潤(rùn)性病灶氣道侵襲表現(xiàn)慢性壞死性肺曲霉病及其它類型多種表現(xiàn)（類型）共存,趙蓓蕾. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2009;32（6）：478-480江浩，趙蓓蕾.中國(guó)感染與化療雜志，2009;9(4):293－296,內(nèi) 容,一、ICU-IPA的診斷問題與治療EORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)IC

18、U病人？胸部CT對(duì)ICU病人IPA的診斷價(jià)值ICU病人真菌學(xué)檢查結(jié)果的評(píng)估ICU病人IPA的診斷路徑？IPA的抗真菌藥物選擇二、ICU念珠菌感染的診斷與治療,血培養(yǎng)對(duì)診斷IPA沒有價(jià)值,曲霉血培養(yǎng)的敏感性、特異性極低91例確診IA，僅1例血培養(yǎng)陽性，敏感性約1％血培養(yǎng)陽性的19例中，僅1例有曲霉感染證據(jù)血培養(yǎng)生長(zhǎng)曲霉、接合菌、青霉等霉菌應(yīng)視作污染，這些霉菌在環(huán)境中普遍存在原因血液中某些成分可能干擾了曲霉的生長(zhǎng)曲霉血

19、管侵犯，血栓形成曲霉的生物學(xué)特性,Bone Marrow Transplantation, 2005; 36, 85–86Bone Marrow Transplantation, 2005; 35, 303–06Bone Marrow Transplantation, 2012; 47: 1030–45,呼吸道分泌物檢出曲霉對(duì)于IA診斷意義,血液系統(tǒng)疾病的相關(guān)文獻(xiàn)很少非粒缺患者，特別是ICU免疫功能基本正常的患者，呼吸道檢出曲霉

20、——定植、感染？ICU機(jī)械通氣病人呼吸道標(biāo)本中曲霉檢出率1%～2%，其中定植比例高達(dá)60％～80%,Curr Opin Infect Dis, 2014; 27(2):174–183Am J Respir Crit Care Med, 2012; 186: 8-10Am J Respir Crit Care Med, 2012; 186: 56–64,ICU病人如何區(qū)分曲霉呼吸道定植與感染？（Vandewoude標(biāo)準(zhǔn)）,Vand

21、ewoude KH, et al. Clinical relevance of Aspergillus isolation from respiratory tract samples in critically ill patients. Crit Care, 2006;10:R31.Blot SI, et al. A Clinical Algorithm to Diagnose IPA in Critically Ill Pat

22、ients. Am J Respir Crit Care Med, 2012; 186:56–64,特異性61%，敏感性92%PPV 61%，NPV92%有助于排除IPA診斷,BALF-GM,GM檢測(cè),GM可被中性粒細(xì)胞清除，非中性粒細(xì)胞減少病人血清GM檢測(cè)診斷IPA的價(jià)值有限，對(duì)于這類病人支氣管肺泡灌洗液（BALF）GM檢測(cè)可能是一種有用的診斷工具非免疫缺陷危重病人中BALF-GM診斷IPA的實(shí)用性需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化，cut

23、off index易獲得的標(biāo)本，例如氣道抽吸物,Crit Care, 2012; 16:R138Am J Respir Crit Care Med, 2008; 177:27–34Intensive Care Med, 2014; 40:723–26,BALF-GM臨床研究,Am J Respir Crit Care Med, 2008; 177:27–34Clin Microbiol Infect, 2011; 17:1053

24、–1060Crit Care, 2012; 16:R138,,對(duì)30篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析,PLoS ONE 2012, 7(8): e43347,BALF-GM折點(diǎn)？,來自30篇文獻(xiàn)的分析結(jié)果： BALF-GM折點(diǎn)0.5 vs1.0， 敏感性 0.87 vs 0.86， 特異性 0.89 vs 0.95， 陽性似然比 8 vs 17 陰性似然

25、比 0.15 vs 0.15結(jié)論：BALF-GM應(yīng)采用1.0,PLoS ONE 2012, 7(8): e43347,內(nèi) 容,一、ICU-IPA的診斷問題與治療EORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)ICU病人？胸部CT對(duì)ICU病人IPA的診斷價(jià)值ICU病人真菌學(xué)檢查結(jié)果的評(píng)估ICU病人IPA的診斷路徑？IPA的治療二、ICU念珠菌感染的診斷與治療,,Thus, medial imaging and serum galact

26、omannan antigen currently constitute the basis of the screening approach, although they both have some limitations in specificity. 影像學(xué)檢查和血清GM抗原檢測(cè)是目前篩查IPA的基本方法，盡管它們的特異性都尚有不足。,Desoubeaux G, et al. Med Mal Infect. 2014

27、;44(3):89-101,IPA的診斷：更新和推薦 (2014，法國(guó)),通過對(duì)現(xiàn)有各種診斷手段進(jìn)行分析，得出結(jié)論：,ICU－IPA診斷路徑,Koulenti D, et al. What’s new in IPA in the critically ill. Intensive Care Med, 2014; 40:723–26,,內(nèi) 容,一、ICU-IPA的診斷問題與治療EORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)ICU病人？胸部CT對(duì)

28、ICU病人IPA的診斷價(jià)值ICU病人真菌學(xué)檢查結(jié)果的評(píng)估ICU病人IPA的診斷路徑？IPA的抗真菌藥物選擇二、ICU念珠菌感染的診斷與治療,抗真菌藥物的發(fā)展,Nystatin,Amphotericin B (1958),Griseofulvin,5-FC,Miconazole,Ketoconazole,Fluconazole,Itraconazole,L-AmB ABCD ABLC,Terbinafine,治療IPA

29、的藥物選擇及用法,,趙蓓蕾．肺曲霉病診治．中華結(jié)核和呼吸雜志，2009; 32（6）：478-480,內(nèi) 容,一、ICU-IPA的診斷問題與治療EORTC/MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)ICU病人？胸部CT對(duì)ICU病人IPA的診斷價(jià)值ICU病人真菌學(xué)檢查結(jié)果的評(píng)估ICU病人IPA的診斷路徑？IPA的抗真菌藥物選擇二、ICU念珠菌感染的診斷與治療,IFI的診斷困難，下呼吸道念珠菌感染的診斷尤其困難,臨床表現(xiàn)（包括影像學(xué)）無特征性

30、院內(nèi)感染為主，常為混合感染念珠菌定植常見不管有無危險(xiǎn)因素，無感染的表現(xiàn)者，痰培養(yǎng)和（或）涂片（＋）應(yīng)考慮真菌定植或污染定義不明確，應(yīng)注意區(qū)分氣管支氣管炎與肺炎念珠菌性氣管支氣管炎遠(yuǎn)多于肺炎原發(fā)性念珠菌肺炎罕見，念珠菌肺炎常繼發(fā)于血流感染缺乏有效的診斷手段，G試驗(yàn)提供參考,念珠菌感染的診斷要點(diǎn),導(dǎo)管相關(guān)感染，抗生素治療無效的下呼吸道感染，考慮念珠菌感染可能念珠菌肺炎的臨床診斷：有肺炎的臨床與影像學(xué)表現(xiàn)、廣譜抗生素治療無效、氣

31、道分泌物培養(yǎng)或涂片念珠菌（＋），BDG（＋）×2可作為臨床診斷的參考依據(jù)慎重對(duì)待呼吸道分泌物標(biāo)本的微生物學(xué)結(jié)果：念珠菌在氣道的定植和/或標(biāo)本污染比真正的念珠菌感染更常見血流感染確診依據(jù)：2次血培養(yǎng)生長(zhǎng)同一種念珠菌＋臨床表現(xiàn)血行播散性感染病人應(yīng)注意檢查其他臟器，至少1次眼底檢查力求明確菌種：不同種的念珠菌對(duì)常用抗真菌藥物的敏感性有較大差異，藥敏試驗(yàn)（主要對(duì)象：已用唑類治療者、非白念感染）,應(yīng)用評(píng)分工具，發(fā)現(xiàn)念珠菌感染高危

32、人群,諸多念珠菌評(píng)分工具(CS、SS、弗吉尼亞評(píng)分表、定植指數(shù)表等)為臨床篩選高危人群提供支持。,SS: Garnacho-Montero J,et al.Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 2S137-41. (2),患者入住ICU時(shí)，應(yīng)及時(shí)評(píng)估念珠菌感染風(fēng)險(xiǎn),CS是臨床應(yīng)用最廣的念珠菌感染的評(píng)分手段臨床中還有MICS和CCIS等評(píng)分方法亦有臨床應(yīng)用,Posteraroet al. Crit

33、ical Care2011,15:R249,CS評(píng)分≥3，需要給予抗真菌治療,*：CS是臨床應(yīng)用最廣的念珠菌感染的評(píng)分手段。 總評(píng)分=A*1+B*1+C*1+D*2,念珠菌評(píng)分系統(tǒng)（Candida Score，CS）,念珠菌感染,微生物學(xué)特點(diǎn)：結(jié)念珠菌多部位定植對(duì)念珠菌感染的影響,臨床體征,宿主因素,微生物學(xué)特點(diǎn),,結(jié)合宿主因素、臨床特征、微生物學(xué)特點(diǎn)對(duì)念珠菌感染綜合判斷,最后結(jié)合組織病理學(xué)檢查進(jìn)行驗(yàn)證,臨床特征：腫瘤、粒細(xì)胞缺

34、乏，低白蛋白血癥、APACHE評(píng)分≥20，合并細(xì)菌血流感染等對(duì)念珠感染的影響,宿主因素：外科手術(shù)、胃腸外營(yíng)養(yǎng)、中央靜脈插管等對(duì)念珠菌感染的影響,細(xì)化念珠菌感染風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)臨床決策的影響,Bassetti M,et al.Crit Care. 2010;14(6)：244.,宿主因素：入住ICU＞96h廣譜治療方案.......,危險(xiǎn)因素：(胃腸道手術(shù)、中央內(nèi)置導(dǎo)管、胃腸外營(yíng)養(yǎng)等).......,微生物學(xué)特點(diǎn)：多部位念珠菌定植或

35、β-葡聚糖檢測(cè)陽性,無菌組織酵母培養(yǎng)呈陽性,搶先治療方案,目標(biāo)性治療方案,＋,＋,＋,經(jīng)驗(yàn)性治療方案,根據(jù)念珠菌感染的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行臨床治療決策益處：伴有高危因素念珠菌感染，應(yīng)刻不容緩開始抗念珠菌感染，對(duì)于低危患者治療能有效避免過度治療,指南推薦：抗念珠菌藥物選擇,1.Pappas PG,et al. Clin Infect Dis. 2009 Mar 1;48(5):503-35.2. Cornely OA, et al. Cli