糖尿病新進展

1、糖尿病新進展.,糖尿病熱點回顧,提綱,改善胰島微環(huán)境治療糖尿病糖尿病冠心病患者治療性激素與糖尿病含糖飲料與糖尿病糖尿病與腫瘤,改善胰島微環(huán)境治療糖尿病,胰島β細胞代謝,胰腺來源于胚胎時期胰腺背段和腹部胚芽胰島β細胞質(zhì)量動力學變化受代謝因素的影響，通過其新生或再生、凋亡或壞死保持動態(tài)平衡成年胰島正常β細胞是緩慢更新的組織，大鼠增生率3%左右，其目的對抗β細胞的正常喪失、體重的增加和胰島素抵抗的功能性負擔,,胰島β細胞質(zhì)量動力學

2、變化受代謝因素的影響，通過其新生或再生、凋亡或壞死保持動態(tài)平衡，而當?shù)蛲稣純?yōu)勢時,β細胞急劇減少,功能缺陷,導致2型糖尿病的發(fā)生。阻止β細胞破壞、促進β細胞再生長是治療糖尿病的重要措施。,胰島微環(huán)境,葡萄糖毒性血管內(nèi)皮細胞功能紊亂炎癥因子 胰島β細胞 凋亡

3、 脂代謝紊亂氧化應激(線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）胰淀粉素,,恢復β細胞數(shù)量,改善胰島素抵抗：噻唑烷二酮、二甲雙胍調(diào)脂、降壓早期胰島素治療抗氧化應激GLP-1及類似物PDX-1干細胞移植 其它移植,骨髓干細胞移植,來源于骨髓的干細胞在患者胰島微環(huán)境中可促進內(nèi)源性β細胞團的再生,Case 1,,,,,,C-Peptide Levels and Insulin IndependenceFollowing A

4、utologous NonmyeloablativeHematopoietic Stem Cell Transplantationin Newly Diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus,,,JAMA. 2009;301(15):1573-1579,,糖尿病冠心病患者治療,A Randomized Trial of Therapies for Type 2 Diabetesand Coronary A

5、rtery Disease,First hypothesis was that prompt revascularization (either surgical or catheter-based) would reduce long-term rates of death and cardiovascular events, as compared with medical therapy alone. Second h

6、ypothesis was that a strategy of insulin sensitization (with a targetlevel for glycated hemoglobin of less than 7.0%) would reduce long-term rates of death and cardiovascular events, as compared with a strategy of ins

7、ulin provision,N Engl J Med 2009;360:2503-15.,,,,,,,性激素與糖尿病,Sex Hormone–Binding Globulin andRisk of Type 2 Diabetes in Women and Men,Hormone–binding globulin(SHBG) was thought to be the binding of circulating hormonesS

8、HBG may directly mediate cell-surface signaling, cellular delivery maintenance of glucose homeostasis.,Study Population,The Women’s Health Study, begun in 1993, is a randomized, double-blind, placebo-controlled, 2-by

9、-2 factorial study of low-dose aspirin and vitamin E for the primary prevention of cardiovascular disease and cancer in 39,876 female health professionals in the United States who, at enrollment, were 45 years of a

10、ge or older and did not have diabetes, During a 10-year follow-up period,,,,Conclusions,Low circulating levels of sex hormone–binding globulin are a strong predictor of the risk of type 2 diabetes in women and men. T

11、he clinical usefulness of both SHBG,含糖飲料與糖尿病,The Public Health and Economic Benefitsof Taxing Sugar-Sweetened Beverages,,,,Among the 91,249 women in the Nurses’ Health Study II who were followed for 8 years, the risk of

12、 diabetes among women who consumed one or more servings of sugar-sweetened beverages per day was nearly double the risk among women who consumed less than one serving of sugar-sweetened beverages per month,糖尿病與腫瘤,40,病

13、例數(shù)：總n=127031，其中各種人胰島素（n=95804）、門冬胰島素（n=4103）、賴脯胰島素（n=3269）、甘精胰島素（n=23855）研究方法：回顧性登記研究數(shù)據(jù)來源：德國最大的法定健康保險基金（AOK）腫瘤隨訪的時間：平均觀察時間1.63年，其中人胰島素1.7年，門冬胰島素1.44年，賴脯胰島素2.10年，甘精胰島素1.31年（ p<0.0001）主要終點：確診腫瘤次要終點：全因死亡,德國研究：背景資料使

14、用人胰島素或胰島素類似物治療的糖尿病患者發(fā)生腫瘤風險的隊列研究,Hemkens LG, Grouven U, Bender R, et al (2009). Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia DOI 10.1007/s001

15、25-009-1418-4.,,,,,,,,,,,,,德國研究：原始結果,,,,,,,,,,,,,甘精胰島素的劑量比人胰島素低很多， 同時發(fā)現(xiàn)甘精胰島素組的癌癥發(fā)病率稍低,經(jīng)過劑量校正后發(fā)現(xiàn)甘精胰島素的癌癥風險具有劑量依賴性,4項研究總結,本研究的一個主要局限為患者沒按隨機化原則分組。許多潛在的因素,如胰島素抵抗、體重指數(shù)、吸煙、社會地位和糖尿病病程等在數(shù)據(jù)庫中缺失。數(shù)據(jù)來源于保險登記系統(tǒng)。,未校正劑量之前，甘精胰島素無論是腫瘤發(fā)病率還

16、是全因死亡率均低于人胰島素組，劑量校正后甘精胰島素的腫瘤風險增加。缺陷：這種統(tǒng)計學中的劑量校正多用于前瞻性的隨機對照研究，很少用于這種回顧性的觀察性研究，這樣容易出現(xiàn)假陽性，也不符合臨床實際。,“本研究的一個主要局限為患者沒有按照隨機化原則進行分組。雖然結果中對數(shù)據(jù)庫中已知的混雜因素已經(jīng)進行了校正，但許多潛在的因素,如胰島素抵抗、體重指數(shù)、吸煙、社會地位和糖尿病病程等在數(shù)據(jù)庫中缺失，因此研究對這些因素沒有進行分析”,Hemkens L

17、G, Grouven U, Bender R, et al (2009). Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia DOI 10.1007/s00125-009-1418-4.,,,,,德國研究：摘自作者述評,,45,作者：Col

18、houn HM等病例數(shù)：總n=49,197，固定隊列n=36,254，胰島素隊列n=12,852研究方法：回顧性隊列研究，甘精胰島素vs.甘精胰島素+其他胰島素 vs.其他胰島素（未使用甘精胰島素）固定隊列：自03年7月至10月所有接受胰島素治療的患者列入, 并且無論胰島素治療是否發(fā)生改變?nèi)赃M行追蹤觀察(類似ITT 分析)胰島素隊列：從2019-2019年內(nèi)初次使用胰島素者數(shù)據(jù)來源：全國糖尿病登記（蘇格蘭護理信息-糖尿病合作組

19、織）主要終點：任何癌癥或特定部位的癌癥事件,蘇格蘭甘精胰島素使用與腫瘤發(fā)生率：一項蘇格蘭糖尿病研究網(wǎng)流行病學組的研究 Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: A study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group,SDRN Epidemiology Group (2009)

20、. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: A study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia in press. Available from diabetologia-journal.org/cancer_files/090818Colhou

21、nacceptedpaper.pdf. Accessed 29 June 2009,蘇格蘭研究：,,固定隊列: 36,254 例患者中共發(fā)生715例癌癥乳腺癌例數(shù): 單用其他胰島素 81例 (0.5%), 單用甘精胰島素6例 (2.6%), 甘精胰島素聯(lián)合其他胰島素5例 (0.3%) 胰島素隊列: 12,852例患者中共發(fā)生378例癌癥乳腺癌例數(shù): 其他胰島素 29例(0.61%) , 單用甘精胰島素6例 (0.65%), 其他

22、胰島素聯(lián)合甘精胰島素0例(0%),蘇格蘭研究：腫瘤發(fā)生的情況,,,,,,,,甘精胰島素組的患者婦女更多年齡更大，更肥胖，血糖控制更差,,,,,,,,全面考慮所有數(shù)據(jù)后，我們認為單用甘精胰島素亞組所有癌癥和乳腺癌例數(shù)的增加更像是由于分配偏倚而不是甘精胰島素本身的效應。,本研究中，我們未發(fā)現(xiàn)在使用和未使用甘精胰島素的患者在總體癌癥發(fā)生率的不同，癌癥發(fā)生率也未隨著使用甘精胰島素時間的延長而增加。因此，我們原來的假設，即甘精胰島素使用和總體癌

23、癥或特定部位癌癥發(fā)生率相關，這一觀點就被駁倒了，本研究的數(shù)據(jù)證實了這一點。,SDRN Epidemiology Group (2009). Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: A study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia in pres

24、s. Available from diabetologia-journal.org/cancer_files/090818Colhounacceptedpaper.pdf. Accessed 29 June 2009,蘇格蘭研究：摘自作者述評,,4項登記研究總結,單用甘精胰島素亞組乳腺癌例數(shù)(6例)增加,全面考慮所有數(shù)據(jù)后，認為是由于分配偏倚而不是甘精胰島素本身的效應。,未發(fā)現(xiàn)在使用和未使用甘精胰島素在總體癌癥發(fā)生率的不同，癌癥發(fā)生率

25、也未隨著使用甘精胰島素時間的延長而增加。因此，我們原來的假設，即甘精胰島素使用和總體癌癥或特定部位癌癥發(fā)生率相關，這一觀點就被駁倒了，本研究的數(shù)據(jù)證實了這一點。,病例數(shù)：總n=114,841，單用甘精胰島素（n=5970），甘精胰島素聯(lián)合其他胰島素（n=20316），其他胰島素（n=88555）研究方法：回顧性隊列研究年齡35-84歲數(shù)據(jù)來源：7個全國性的登記中心：處方藥品登記中心 、國家患者登記中心、國家糖尿病登記中心、癌癥登記

26、中心、死因登記中心、醫(yī)學出生登記中心、國家教育登記中心 腫瘤隨訪時間從2019年1月1日至2019年12月31日 主要終點：第一次診斷出主要的腫瘤（即先前沒有診斷腫瘤）,Jonasson JM, Ljung R, Talbäck B, Haglund S, Gudbjörnsdòttir S, Steineck G (2009) Insulin glargine use and short-term i

27、ncidence of malignancies-a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia in press. Available from diabetologia-journal.org/cancer_files/090776Jonassonacceptedpaper.pdf. Accessed 29 June 2009.,,瑞典研究：甘精胰島素的使用和惡

28、性腫瘤的短期發(fā)病率—在瑞典開展的以人群為基礎的隨訪研究,,,,,,,,,,,,,這個結果可能是由于隨機波動和檢查的有效性可能非常有限，并且在“其他部位的腫瘤”或“全部惡性腫瘤”中均無統(tǒng)計學意義。因此，對于甘精胰島素和惡性腫瘤發(fā)生可能的因果關系，本研究不能得出確定的結論。,“該結果可能是由于隨機差異；驗證結果的可能性受到限制，而且從其他任何特定部位發(fā)生的腫瘤或“所有腫瘤”的結果中均沒有得到具有顯著統(tǒng)計學意義的結果”“與使用其他胰島素的女

29、性相比，單獨使用甘精胰島素治療的女性死亡率為0.83（95% CI 0.71-0.96），而使用甘精胰島素聯(lián)合其他類型胰島素的女性的死亡率為0.87（0.77-0.97）”“從開始使用甘精胰島素到乳腺癌發(fā)生率升高之間的間隔時間較短, 提示我們的結果可能是由于隨機差異 ”,Jonasson JM, Ljung R, Talbäck B, Haglund S, Gudbjörnsdòttir S, Stein

30、eck G (2009) Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies-a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia in press. Available from diabetologia-journal.org/cancer_files/090776Jonassonacceptedp

31、aper.pdf. Accessed 29 June 2009.,,瑞典研究：摘自作者的述評,,,,,,,,我們沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生率隨著甘精胰島素日劑量的增加而有統(tǒng)計學意義的增加,我們原來以為，如果乳腺癌的發(fā)生率增加，那么胃腸腫瘤和前列腺腫瘤會相應增加，但我們發(fā)現(xiàn)結果并非如此，這再一次加強了我們對于乳腺癌的結果歸結為隨機波動的這種解讀,Jonasson JM, Ljung R, Talbäck B, Haglund S, Gu

32、dbjörnsdòttir S, Steineck G (2009) Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies-a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia in press. Available from diabetologia-journal.org/canc

33、er_files/090776Jonassonacceptedpaper.pdf. Accessed 29 June 2009.,4項登記研究總結,單用來得時的患者乳腺癌的風險較高,來得時聯(lián)合其他胰島素的風險沒有增加，對于甘精胰島素和惡性腫瘤發(fā)生可能的因果關系，不能得出確定的結論。,1.未發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生率與甘精胰島素日劑量有關 2.調(diào)查時間較短, 提示我們的結果可能是由于隨機差異 3.我們原以為如果乳腺癌的發(fā)生率增加，胃腸腫瘤和前列腺

34、腫瘤會相應增加，但結果并非如此，這再一次加強了我們對乳腺癌的結果歸結為隨機波動的這種解讀,56,作者：C. J. Currie等病例數(shù)：總n=62,809研究方法：回顧性隊列研究年齡>40，2000年后起始口服藥或胰島素治療按單獨使用二甲雙胍或磺脲類，二甲雙胍+磺脲類，胰島素為基礎治療分組胰島素組進一步按甘精胰島素，長效人胰島素，雙時相人胰島素, 雙時相胰島素類似物分層數(shù)據(jù)來源：衛(wèi)生信息網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫 （THIN)主要終

35、點：出現(xiàn)任何實質(zhì)腫瘤或乳腺癌，結腸癌，胰腺癌和前列腺癌,2型糖尿病患者中降糖治療對癌癥風險的影響,SDRN Epidemiology Group (2009). Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: A study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetolo

36、gia in press. Available from diabetologia-journal.org/cancer_files/090818Colhounacceptedpaper.pdf. Accessed 29 June 2009,英國研究：,,所有患者中，2,106名患者出現(xiàn)了首次實質(zhì)腫瘤事件(1.1%的年發(fā)生率)單用二甲雙胍組0.9%單用磺脲類組1.6%二甲雙胍聯(lián)合磺脲類組1.1%胰島素為基礎治療組1.3%,英國

37、研究：腫瘤發(fā)生情況,,,,,胰島素類似物和人胰島素相比，沒有增加癌癥風險,4篇文章主要局限性,登記回顧性研究－非前瞻性研究這四項研究結果相互不一致－缺乏重要危險因素的基線對照－家族史，吸煙等樣本量小觀察時間非常短－1-3年,發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的述評使用甘精胰島素患者的腫瘤發(fā)生風險在5項研究中的比較,,Stuart J Pocock, *Liam Smeeth Insulin glargine and malignancy:

38、 an unwarranted alarm published online July 20, 2009DOI:10.1016/S0140-6736(09)61307-6,,大家很熟悉的被利用的唯一的研究Correlation of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical uses

39、Saos/B10 Kurtzhals P et al. Diabetes. 2000;49:999-1005,,,,,,,,此表整合了4個研究的數(shù)據(jù)，不完全是幾種胰島素類似物之間頭對頭的比較，細胞系和實驗條件不同測定地特胰島素與IGF-1受體的親和力時使用了不同的方法，是在有白蛋白（或血清）的存在下進行有絲分裂檢測時將導致地特胰島素失活 ，致有絲分裂潛能和代謝能力被低估。特意去掉了A21Gly這一行的數(shù)據(jù)： A21Gly是甘精胰島素

40、進入體內(nèi)之后發(fā)揮作用的主要代謝產(chǎn)物，而A21Gly無論是與IGF-1受體的親和力還是促有絲分裂的潛能都要低于人胰島素。,,,,,,,關于來得時致癌性的釋疑,1. 自2000年上市，全球已有超過600萬的糖尿病患者使用來得時2. 7項體外實驗未見甘精胰島素增加促有絲分裂作用 3. 兩年動物實驗未見甘精胰島素有致癌作用4. 大量臨床研究提示甘精胰島素無致癌性  5. 唯一有不同結論的體外研究，不能證實

41、甘精胰島素增加有絲分裂,總結：來得時的安全性被大量體外，動物及人體實驗所證實,體外≠體內(nèi)，骨肉瘤細胞，不能反映生理狀況 研究中的胰島素是超高濃度 整合了4篇文章結果，非頭對頭研究 地特胰島素的檢測方法使其有絲分裂活性可能被低估,,RECORD,二甲雙胍,磺脲類,+ 羅格列酮(繼續(xù)二甲雙胍),+ 磺脲類 (繼續(xù)二甲雙胍),+ 二甲雙胍 (繼續(xù)磺脲類),+ 羅格列酮(繼續(xù)磺脲類),單藥治療人群,隨機分配到二聯(lián)治療,嚴重不良事件

42、 —— 惡性腫瘤,126 (5.7%),前列腺,惡性腫瘤,結腸,乳腺,148 (6.6%),0.20,15 (1.3%),21 (1.8%),0.41,10 (0.5%),14 (0.6%),0.54,11 (1.0%),17 (1.6%),0.34,胰腺,2 (0.1%),13 (0.6%),0.0074,膀胱,6 (0.3%),5 (0.2%),0.99,,羅格列酮(n=2220),對照組(n=2227),p-值,,n (%),