制藥工藝用水的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證、運(yùn)行和維護(hù)

1、GMP個(gè)人體會(huì),WQZ2012-12-3,2024/3/27,2,GMP,2011年3月1日,衛(wèi)生部79號(hào)令,《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡(jiǎn)稱(chēng)“新版GMP”）新版GMP之實(shí)施要求---時(shí)間非常緊張,特別是無(wú)菌制劑.無(wú)菌藥品2013年12月31日前; 無(wú)菌藥品指含無(wú)菌檢查項(xiàng)的藥品,包括注射劑、滴眼劑和無(wú)菌原料藥、無(wú)菌軟膏劑等等；非無(wú)菌藥品2015年12月31日前;省局2011年3月29日,關(guān)于印發(fā)GMP(2010修訂)實(shí)施方案通知

2、(規(guī)〔2011〕1號(hào)),按新版檢查,按原標(biāo)準(zhǔn)判定.省局負(fù)責(zé)注射劑藥品GMP證書(shū)延期市局負(fù)責(zé)非注射劑藥品GMP證書(shū)延期,2024/3/27,3,GMP,關(guān)于GMP:GMP 防止差錯(cuò)和污染、交叉污染；GMP 控制偏差；GMP 保證藥品質(zhì)量，降低生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)；--GMP 做好藥 做好藥→做好藥,2024/3/27,4,GMP,新版GMP于原GMP比較:檢查標(biāo)準(zhǔn)取消，無(wú)225條或259條；無(wú)固定的“嚴(yán)重缺陷”和“一般缺陷”，新版

3、GMP所有條款存在缺陷都可能為“嚴(yán)重缺陷”、“主要缺陷”、“一般缺陷”;新版GMP：“設(shè)計(jì)與風(fēng)險(xiǎn)”,2024/3/27,5,GMP,GMP＞生產(chǎn)管理＞管理學(xué)＞科學(xué)了解、接受、掌握GMP知識(shí)→了解、接受、掌握GMP方法→ 建立GMP思維存在不同階段的企業(yè)發(fā)展經(jīng)歷三個(gè)不同階段,新版GMP之“設(shè)計(jì)與風(fēng)險(xiǎn)管理”,WQZ2012-9-17,2024/3/27,7,實(shí)施GMP個(gè)人體會(huì),設(shè)計(jì),是需求/目標(biāo)轉(zhuǎn)化生產(chǎn)/行動(dòng)前第一個(gè)環(huán)節(jié), 是

4、重要環(huán)節(jié).質(zhì)量源于設(shè)計(jì)需求→設(shè)計(jì)→生產(chǎn)→發(fā)運(yùn)→使用→需求(藥品)GMP之理念（“頂層設(shè)計(jì)”）頂層設(shè)計(jì)包括整體設(shè)計(jì)和高層設(shè)計(jì)整體設(shè)計(jì)從全局視覺(jué)出發(fā)，對(duì)項(xiàng)目的各個(gè)層次、要素進(jìn)行統(tǒng)籌考慮 GMP,一定是需要量多部門(mén)協(xié)作的。 “高層設(shè)計(jì)” 是自高端開(kāi)始的總體構(gòu)想。 高層思維轉(zhuǎn)變才可能觸動(dòng)整體設(shè)計(jì) GMP帶來(lái)的質(zhì)量提高,是成本和需求的對(duì)立統(tǒng)一 不能只講“對(duì)立”不講“統(tǒng)一”，而且要學(xué)會(huì)用數(shù)據(jù)告訴“相互促進(jìn)”。（投

5、資質(zhì)量,帶來(lái)管理成本、廢品率、投訴率的變化）,2024/3/27,8,新版GMP之生產(chǎn)設(shè)計(jì),生產(chǎn)整體設(shè)計(jì),不僅僅是廠房建設(shè)之前的圖紙?jiān)O(shè)計(jì)：定位產(chǎn)品工藝產(chǎn)品包裝生產(chǎn)安排設(shè)計(jì)廠房建設(shè)前設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力和需求設(shè)計(jì)銷(xiāo)售、倉(cāng)儲(chǔ)等體系建設(shè),2024/3/27,9,新版GMP之設(shè)計(jì),“生產(chǎn)設(shè)計(jì)”概念，從生產(chǎn)角度思考質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。以?xún)龈膳a(chǎn)為例，每批產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)間：潔凈沉降菌標(biāo)準(zhǔn)，A級(jí)＜1/4小時(shí)。滅菌后的瓶子暴露或離開(kāi)滅菌柜后，宜在4小時(shí)內(nèi)

6、使用。無(wú)菌操作區(qū)的人員每次進(jìn)入無(wú)菌區(qū)域，應(yīng)重新更換無(wú)菌外衣，已更換的無(wú)菌外衣未清洗滅菌前不得重復(fù)使用?！嘛L(fēng)險(xiǎn)灌裝開(kāi)始到凍干進(jìn)箱前，應(yīng)盡量避免操作人員進(jìn)、出灌裝間。 →人員風(fēng)險(xiǎn) ——在生產(chǎn)及廠房設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)充分考慮批量和設(shè)備能力，西林瓶洗、烘能力，灌裝能力，進(jìn)箱速度之間匹配性，甚至對(duì)環(huán)境消毒啟動(dòng)、容器具滅菌時(shí)間安排，合理分配布置。,2024/3/27,10,新版GMP之設(shè)計(jì),廠房設(shè)計(jì)前，必須明確擬選設(shè)備要素： 不同

7、的設(shè)備工作方式方法，需要的送風(fēng)量、換氣次數(shù)等設(shè)計(jì)都是不同的 直接影響設(shè)計(jì)/生產(chǎn)/清潔/偏差設(shè)備材質(zhì)構(gòu)造，連接方式；如凍干板層與冷卻管路焊接→影響滲漏運(yùn)行基本原理；滅菌柜：過(guò)熱水噴淋/旋轉(zhuǎn)/飽和水汽需/排汽、氣（空氣\壓縮空氣\惰性氣體）、水、電等等進(jìn)入方式；良好的設(shè)備供應(yīng)商不但可以提供詳細(xì)的設(shè)備構(gòu)造、參數(shù)和可能發(fā)生的故障、處理方法等，還可以提供一定的技術(shù)支撐或幫助。,2024/3/27,11,新版GMP之設(shè)計(jì),設(shè)計(jì)前，必須明

8、確擬選設(shè)備要素：直接影響設(shè)計(jì)/生產(chǎn)/清潔/偏差需/排汽、氣（空氣\壓縮空氣\惰性氣體）、水、電等等進(jìn)入方式；中藥飲片生產(chǎn)設(shè)備常見(jiàn)缺陷,2024/3/27,12,新版GMP之設(shè)計(jì),設(shè)計(jì)前，必須明確擬選設(shè)備要素：不同的設(shè)備工作方式方法，需要的送風(fēng)量、換氣次數(shù)等設(shè)計(jì)都是不同的 直接影響設(shè)計(jì)/生產(chǎn)/清潔/偏差如傳統(tǒng)洗瓶線(xiàn)出瓶區(qū)無(wú)保護(hù),2024/3/27,13,新版GMP之 “設(shè)計(jì)與風(fēng)險(xiǎn)管理”,關(guān)于產(chǎn)品生產(chǎn)信息（現(xiàn)和擬生產(chǎn)/注冊(cè)品種、最大

9、/小批量、批生產(chǎn)時(shí)間及生產(chǎn)工藝）及生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)想法：醫(yī)用氧飲片普通固體制劑考慮粉塵控制,空調(diào)機(jī)組選擇和設(shè)計(jì)液體中藥制劑;考慮中藥提取物(粘、稠)轉(zhuǎn)運(yùn), 從非均一物質(zhì)到相對(duì)均一中藥產(chǎn)品注射劑：最終滅菌和非最終滅菌產(chǎn)品： 最終滅菌的滅菌控制和滅菌前控制；配制C，C+A特殊管理品種與非特殊管理品種;青霉素類(lèi)\細(xì)胞毒性抗腫瘤藥等,對(duì)員工和環(huán)境保護(hù),2024/3/27,14,新版GMP之廠房設(shè)計(jì)與風(fēng)險(xiǎn)管理,企業(yè)在明確定位后

10、(生產(chǎn)需求/國(guó)內(nèi)國(guó)際領(lǐng)先水準(zhǔn)),開(kāi)始廠房設(shè)計(jì)前, 制定項(xiàng)目計(jì)劃。了解自身生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)：產(chǎn)品情況（現(xiàn)和擬生產(chǎn)/注冊(cè)品種、最大/小批量、批生產(chǎn)時(shí)間及生產(chǎn)工藝）下一張生產(chǎn)模式：物料集中稱(chēng)量分裝/不同品種同時(shí)生產(chǎn)擬采用的設(shè)備及參數(shù)設(shè)備的清洗、消毒/滅菌方式，生產(chǎn)前后需拆裝的部件物料及器具轉(zhuǎn)移方式，如包裝/脫包方式、滅/除菌方法、停留地點(diǎn)、停留時(shí)間、到達(dá)位置的保護(hù)、需要操作人員數(shù)量和動(dòng)作等 環(huán)境消毒/滅菌、監(jiān)控方式每個(gè)無(wú)菌操作工

11、序涉及人數(shù)、時(shí)間、動(dòng)作等維修/維護(hù)方式，技術(shù)夾層層高及承重要求,2024/3/27,15,新版GMP之風(fēng)險(xiǎn)管理,“風(fēng)險(xiǎn)” --危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合。（ICH Q9）風(fēng)險(xiǎn)管理：即系統(tǒng)性的應(yīng)用管理方針、程序?qū)崿F(xiàn)對(duì)目標(biāo)/任務(wù)的風(fēng)險(xiǎn)分析、評(píng)價(jià)和控制。,2024/3/27,16,新版GMP之生產(chǎn)管理,風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生,風(fēng)險(xiǎn)● ↓ ↓ ↓

12、 人員(衛(wèi)生、情緒、錯(cuò)誤) ↓ ↓ ↓ 物料（差錯(cuò)、批次混淆、不合格） ↓ ↓ ↓ 設(shè)備（故障、不穩(wěn)定、設(shè)計(jì)不合理） ↓ ↓ ↓

13、 生產(chǎn)管理（違反SOP、工藝缺陷、停電意外） ↓ ↓ ↓ 成品質(zhì)量檢驗(yàn) ↓ ↓ ↓ 不良事件,2024/3/27,17,新版GMP之風(fēng)險(xiǎn)管理,海恩法則指出: 每一起嚴(yán)重事故的背后，必然有29次輕微事故和300起未遂先兆以及1000起事故隱患

14、。 --- 任何偶然發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),都有其必然性 --- 大多數(shù)風(fēng)險(xiǎn)的原因(規(guī)律) ,不能真正被發(fā)現(xiàn) ---大多數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)隱患、小風(fēng)險(xiǎn)，未被正確認(rèn)識(shí)、重視----風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生后，大多數(shù)的企業(yè)未正確認(rèn)識(shí) 因質(zhì)量原因出現(xiàn)不良事件后， 80％企業(yè)沒(méi)有完全正確認(rèn)識(shí)。(無(wú)辜的，被環(huán)境(藥價(jià))所逼)帕雷托原理，即帕累托效應(yīng)，又名：80/20法則等，以一個(gè)小的誘因（投入和努力），通?？梢援a(chǎn)生大的結(jié)果（產(chǎn)出或酬勞）。 80％的風(fēng)險(xiǎn)只

15、有20％被正確認(rèn)識(shí)、發(fā)現(xiàn)； 80％已發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)只有20％被正確控制； 80％的不良事件系由20％風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生；,2024/3/27,18,風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用程序,ICH Q9,2024/3/27,19,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估: 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),概率,可檢測(cè)性,嚴(yán)重性,數(shù)據(jù)參照,時(shí)間,影響,你是否發(fā)現(xiàn)？,,= 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù),x,x,多次試驗(yàn)“出現(xiàn)”的頻率 信心程度,,2024/3/27,20,“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”的原則,,,,,,,嚴(yán)

16、重性,概率,,,,高,中,低,風(fēng)險(xiǎn),,,可預(yù)測(cè)性,評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)的參數(shù),2024/3/27,21,實(shí)施GMP個(gè)人體會(huì),風(fēng)險(xiǎn)管理,是科學(xué)、合理使用已知規(guī)律，去探索未知規(guī)律從數(shù)據(jù)→發(fā)現(xiàn)偏差（未遂先兆→事故隱患→輕微事故→不良事件）象 數(shù) 理 通 變重視已有數(shù)據(jù)處理分析,特別是不良反應(yīng)數(shù)據(jù)管理 ,不要希望全新方法突破簡(jiǎn)易變易,生產(chǎn)監(jiān)管與GMP,WQZ2012-9-17,2024/3/27,23,如何藥品監(jiān)管,如何設(shè)

17、計(jì)轄區(qū)日常監(jiān)管？多少企業(yè)；類(lèi)別；風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)如何藥品生產(chǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理？現(xiàn)場(chǎng)檢查,2024/3/27,24,GMP,浙江省企業(yè)概況藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP證書(shū)，老版GMP證書(shū)888張，新版47張；--數(shù)量多--原料藥數(shù)量多,2024/3/27,25,GMP,如何組織實(shí)施新版GMP宣貫 ◇制定方案 ◇視頻會(huì)議 ◇培訓(xùn) ◇動(dòng)態(tài)掌握進(jìn)展如何開(kāi)展高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品監(jiān)督管理,2024/3/27,26,GMP,新版GMP培訓(xùn):培訓(xùn)分工，監(jiān)

18、管人員培訓(xùn)和藥品生產(chǎn)企業(yè)培訓(xùn)； 監(jiān)管人員以認(rèn)證中心為主，通過(guò)培訓(xùn)GMP檢查員 藥品生產(chǎn)企業(yè)培訓(xùn)以安監(jiān)處為主培訓(xùn)形式：培訓(xùn)和主題交流會(huì)議培訓(xùn)內(nèi)容：普及性、專(zhuān)題性,2024/3/27,27,GMP,新版GMP培訓(xùn):2011年浙江省藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP（2010年修訂）培訓(xùn)計(jì)劃；→凍干粉針劑生產(chǎn)設(shè)計(jì)與新版GMP主題 （浙江省凍干粉針劑生產(chǎn)質(zhì)量技術(shù)交流會(huì)議紀(jì)要2011-8-22）凍干粉針劑生產(chǎn)設(shè)備選型交流會(huì) （2012-4-18

19、）浙江省凍干粉針劑生產(chǎn)管理之無(wú)菌更衣操作交流會(huì) 浙江省凍干粉針劑生產(chǎn)管理之偏差處理交流會(huì) （2012-8-14）,高風(fēng)險(xiǎn)藥品專(zhuān)項(xiàng)工作,WQZ2012-9-17,2024/3/27,29,高風(fēng)險(xiǎn)藥品專(zhuān)項(xiàng)工作回顧,藥品質(zhì)量安全專(zhuān)項(xiàng)行動(dòng)/專(zhuān)項(xiàng)工作開(kāi)展情況回顧08底-09年中藥注射劑（20094發(fā)文）；http://www.zjfda.gov.cn/news/detail/607.html10年大容量注射劑（20105發(fā)文）；

20、 http://www.zjfda.gov.cn/news/detail/18661.html11-12年凍干粉針劑（20114發(fā)文）； http://www.zjfda.gov.cn/news/detail/26898.html 專(zhuān)項(xiàng)工作流程：省、市局調(diào)研→形成指導(dǎo)原則（初稿） →征求意見(jiàn)→省局出臺(tái)方案和指導(dǎo)原則→市局細(xì)化要求，及時(shí)指導(dǎo)→企業(yè)制定計(jì)劃，開(kāi)展研究 →跟蹤調(diào)研→中途交流會(huì)議→企業(yè)研究后，完善制度→省、市局飛行

21、檢查或檢查評(píng)估→形成總結(jié)→企業(yè)進(jìn)一步研究,2024/3/27,30,凍干粉針?biāo)幤焚|(zhì)量安全專(zhuān)項(xiàng)工作,以2012年凍干粉針?biāo)幤焚|(zhì)量安全專(zhuān)項(xiàng)工作安排為例:第一階段1、 2-3月， 凍干粉針質(zhì)量現(xiàn)狀調(diào)研。2、 3月10日前形成《浙江省凍干粉針（化學(xué)制劑）藥品質(zhì)量安全技術(shù)指導(dǎo)原則》初稿。3、 4月1日和19、20日小組討論會(huì)議，部分企業(yè)和市局會(huì)議； 4、省局網(wǎng)站公開(kāi)征求初稿意見(jiàn)完成《浙江省凍干粉針（化學(xué)制劑）藥品質(zhì)量安全技術(shù)指導(dǎo)原則》

22、 。,2024/3/27,31,凍干粉針?biāo)幤焚|(zhì)量安全專(zhuān)項(xiàng)工作,凍干粉針?biāo)幤焚|(zhì)量安全專(zhuān)項(xiàng)工作安排:第二階段5、 5月底前，市局細(xì)化工作，督促企業(yè)開(kāi)展研究。6、 4月底、5月初，在2010版GMP培訓(xùn)會(huì)議和專(zhuān)項(xiàng)工作專(zhuān)題培訓(xùn)會(huì)議中，組織地市局、企業(yè)相關(guān)人員，介紹專(zhuān)項(xiàng)工作要求、方法和《指導(dǎo)原則》。邀請(qǐng)凍干及中藥注射劑企業(yè)介紹專(zhuān)項(xiàng)工作。7、 8月份，選擇3-5個(gè)地市，督促和指導(dǎo)各市局凍干粉針專(zhuān)項(xiàng)工作。8、 8月底，組織凍干粉針專(zhuān)項(xiàng)工作交

23、流會(huì)議，介紹和交流經(jīng)驗(yàn)。（11-12年實(shí)際分解為：4個(gè)專(zhuān)題會(huì)議，設(shè)計(jì)、設(shè)備選型、無(wú)菌更衣、偏差調(diào)查）,2024/3/27,32,凍干粉針?biāo)幤焚|(zhì)量安全專(zhuān)項(xiàng)工作,凍干粉針?biāo)幤焚|(zhì)量安全專(zhuān)項(xiàng)工作安排:工作安排第三階段9、結(jié)合認(rèn)證中心GMP組長(zhǎng)培訓(xùn)計(jì)劃，對(duì)凍干粉專(zhuān)項(xiàng)工作飛行檢查組組長(zhǎng)進(jìn)行培訓(xùn)專(zhuān)項(xiàng)工作《指導(dǎo)原則》10、 9-10月，對(duì)部分凍干粉針企業(yè)開(kāi)始進(jìn)行飛行檢查。11、11月底前，各企業(yè)完成首階段的研究，修訂標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)程。12、2011

24、年底前，各市局完成凍干粉針專(zhuān)項(xiàng)工作總結(jié)材料。13、2012年9月前，對(duì)所有凍干粉針企業(yè)完成飛行檢。14、2012年底，完成凍干粉針專(zhuān)項(xiàng)工作總結(jié)。,2024/3/27,33,高風(fēng)險(xiǎn)藥品專(zhuān)項(xiàng)工作回顧,藥品質(zhì)量安全專(zhuān)項(xiàng)行動(dòng)開(kāi)展情況啟動(dòng):省、市局周密調(diào)研,制訂方案和指導(dǎo)原則： ●通過(guò)調(diào)研，制定方案和指導(dǎo)原則 --陳局長(zhǎng)親自帶隊(duì)調(diào)研企業(yè)，指導(dǎo)制定、落實(shí)方案。 ●出臺(tái)前，召集市局及各廠家召開(kāi)會(huì)議—“三上三下” --此次凍干

25、專(zhuān)項(xiàng)指導(dǎo)原則在省局外網(wǎng)公開(kāi)征求意見(jiàn)。 ●專(zhuān)題部署，培訓(xùn) --出臺(tái)方案和指導(dǎo)原則過(guò)程，實(shí)際是專(zhuān)項(xiàng)工作一部分--專(zhuān)項(xiàng)工作正式開(kāi)始，實(shí)際上從調(diào)研啟動(dòng)。,2024/3/27,34,高風(fēng)險(xiǎn)藥品專(zhuān)項(xiàng)工作回顧,藥品質(zhì)量安全專(zhuān)項(xiàng)行動(dòng)開(kāi)展情況過(guò)程:動(dòng)態(tài)跟蹤，會(huì)議交流： ●中藥專(zhuān)項(xiàng)工作實(shí)施后，再次跟蹤調(diào)研：永寧、正大、九旭、康恩貝 ●大容量專(zhuān)項(xiàng)工作實(shí)施后，再次跟蹤調(diào)研：杭州、金華、溫州等地 ●2009年7月，中藥專(zhuān)項(xiàng)工作專(zhuān)題會(huì)議舟山

26、交流。 ●2010年8月，大容量專(zhuān)項(xiàng)工作專(zhuān)題會(huì)議臺(tái)州交流。 --中途交流會(huì)議，經(jīng)驗(yàn)交流，修正錯(cuò)誤認(rèn)識(shí),2024/3/27,35,高風(fēng)險(xiǎn)藥品專(zhuān)項(xiàng)工作回顧,藥品質(zhì)量安全專(zhuān)項(xiàng)行動(dòng)開(kāi)展情況收尾:企業(yè)根據(jù)第一階段研究結(jié)果，完善制度飛行檢查地市評(píng)估總結(jié)：地市局、認(rèn)證、不良反應(yīng)中心總結(jié)企業(yè)進(jìn)一步研究通過(guò)質(zhì)量安全專(zhuān)項(xiàng)工作，疑似不良反應(yīng)呈下降趨勢(shì) : * 正大青春寶參麥注射液浙江省的不良反應(yīng)情況： 08年1.52例/百萬(wàn)毫

27、升；09年1.41例/百萬(wàn)毫升。,2024/3/27,36,高風(fēng)險(xiǎn)藥品專(zhuān)項(xiàng)工作回顧,專(zhuān)項(xiàng)工作特點(diǎn),監(jiān)管模式和方法轉(zhuǎn)變啟動(dòng),體現(xiàn)設(shè)計(jì)重要性強(qiáng)調(diào)過(guò)程,不是結(jié)果; 企業(yè)研究過(guò)程,不是檢查結(jié)果; 企業(yè)制訂SOP研究過(guò)程,不是SOP重要是企業(yè)為主,監(jiān)管為輔; 飛行檢查與專(zhuān)項(xiàng)行動(dòng)配合---以GMP為基礎(chǔ)，提高產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量為目的,2024/3/27,37,高風(fēng)險(xiǎn)藥品專(zhuān)項(xiàng)工作回顧,建立全新的科學(xué)監(jiān)管模式 ，對(duì)新監(jiān)管方法探

28、索：改變檢查、核查等運(yùn)動(dòng)式整治模式，按標(biāo)準(zhǔn)檢查向深入研究、提高產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量轉(zhuǎn)變。 改變了生產(chǎn)企業(yè)“輕研究” 觀點(diǎn)，從被動(dòng)監(jiān)管向主動(dòng)研究轉(zhuǎn)變，邊生產(chǎn)邊研究 ，邊研究邊提高。以企業(yè)為主，監(jiān)管系統(tǒng)為輔，共同提高質(zhì)量。,2024/3/27,38,專(zhuān)項(xiàng)工作和新版GMP,一、專(zhuān)項(xiàng)工作就是和新版GMP的“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”和“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”延伸--是一個(gè)持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量的過(guò)程。它是一種系統(tǒng)的、科學(xué)的、基于事實(shí)的過(guò)程。專(zhuān)項(xiàng)工作與其方法、過(guò)程也是相近的：

29、指導(dǎo)原則（定義）→企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)排查（測(cè)量） →企業(yè)開(kāi)展研究（分析、評(píng)估） →企業(yè)完善制度（提高和控制）指導(dǎo)原則：國(guó)內(nèi)外先進(jìn)的或已生的案例，引導(dǎo)企業(yè)查找風(fēng)險(xiǎn)，完善自我，消除風(fēng)險(xiǎn)。需求→設(shè)計(jì)→生產(chǎn)→發(fā)運(yùn)→使用→需求DMAIC ——質(zhì)量提高（定義、測(cè)量、分析、提高和控制) 是一個(gè)持續(xù)改進(jìn)的過(guò)程。它是一種系統(tǒng)的、科學(xué)的、基于事實(shí)的過(guò)程,2024/3/27,39,專(zhuān)項(xiàng)工作和新版GMP,二、設(shè)計(jì)時(shí)，關(guān)注各高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)：以中藥注射劑專(zhuān)項(xiàng)為例

30、，中藥注射液工藝路線(xiàn)復(fù)雜，參數(shù)范圍寬，中間環(huán)節(jié)控制點(diǎn)較多，產(chǎn)品質(zhì)量均一、可控性方面相對(duì)較差。以丹參注射液為例，從藥材投料至生產(chǎn)結(jié)束需14-16天，生產(chǎn)環(huán)節(jié)較多，且中間體需多次進(jìn)出潔凈區(qū)。 固定了藥材的產(chǎn)地、采收季節(jié)、產(chǎn)地加工方法、儲(chǔ)存條件、炮制等；控制藥材均一、穩(wěn)定性重要輔料 吐溫-80 研究；生產(chǎn)環(huán)節(jié)應(yīng)盡采用連續(xù)生產(chǎn)；未連續(xù)生產(chǎn)的，加強(qiáng)儲(chǔ)存環(huán)節(jié)研究管理（鴉膽子油（提取物）高溫滅菌，或提取物采用低溫保存） ；,2024/3/27,

31、40,中藥、大容量注射劑注射劑藥品質(zhì)量安全專(zhuān)項(xiàng)行動(dòng)/工作取得成果,三、從生產(chǎn)設(shè)計(jì)入手，降低設(shè)備風(fēng)險(xiǎn) :產(chǎn)品漏液?jiǎn)栴} 濟(jì)民分析其漏液情況，發(fā)現(xiàn)焊接模具和口管縫隙間距小是主要原因。企業(yè)隨即采取措施，調(diào)整口管和膜焊接間距, 。,2024/3/27,41,中藥、大容量注射劑注射劑藥品質(zhì)量安全專(zhuān)項(xiàng)行動(dòng)/工作取得成果,從生產(chǎn)設(shè)計(jì)入手，改善設(shè)備，降低風(fēng)險(xiǎn) :正大調(diào)整設(shè)備（洗瓶機(jī)），降低安瓶積水風(fēng)險(xiǎn),2024/3/27,42,專(zhuān)項(xiàng)工作和新版GMP

32、,四、加大藥品安全性針對(duì)性：檢驗(yàn)力度： 1增大成品檢驗(yàn)數(shù)量或檢驗(yàn)濃度等辦法； 2制定中間體微生物控制指標(biāo)。生產(chǎn)控制： 中藥注射劑連續(xù)生產(chǎn)； 凍干生產(chǎn)設(shè)計(jì)等；風(fēng)險(xiǎn)排除法（已知的風(fēng)險(xiǎn)，盡可能排除） 無(wú)菌更衣 監(jiān)測(cè)培養(yǎng)皿,2024/3/27,43,專(zhuān)項(xiàng)工作和新版GMP,四、加大藥品安全性針對(duì)性：風(fēng)險(xiǎn)排除法（已知的風(fēng)險(xiǎn)，盡可能排除）---海恩法則是德國(guó)飛機(jī)渦輪機(jī)的發(fā)明者德國(guó)人帕布斯

33、3;海恩提出一個(gè)在航空界關(guān)于飛行安全的法則。海恩法則指出: 每一起嚴(yán)重事故的背后，必然有29次輕微事故和300起未遂先兆以及1000起事故隱患。法則強(qiáng)調(diào)兩點(diǎn)：一是事故的發(fā)生是量的積累的結(jié)果；二是再好的技術(shù)，再完美的SOP，在實(shí)際操作層面，也無(wú)法取代人自身的素質(zhì)和責(zé)任心。---在風(fēng)險(xiǎn)控制上，企業(yè)應(yīng)首推“剔除法”。即如可以改進(jìn)現(xiàn)有方法，減少風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，應(yīng)盡可能被推薦使用，減少風(fēng)險(xiǎn)隱患或偏差調(diào)查時(shí)的干擾。,2024/3/27,44,實(shí)施GMP

34、個(gè)人體會(huì),——在風(fēng)險(xiǎn)控制上，企業(yè)應(yīng)首推“剔除法”。即如可以改進(jìn)現(xiàn)有方法，應(yīng)盡可能被推薦使用，減少風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，減少干擾因素。如： 1 、無(wú)菌更衣 穿衣如何不接觸無(wú)菌衣外表面? 如何折疊無(wú)菌衣,方便取衣服? 需要幾瓶消毒液,防止穿衣過(guò)程接觸消毒液瓶造成污染? 如何設(shè)計(jì)合理更衣室,避免污染? 如何滿(mǎn)足生產(chǎn)需求,更衣人數(shù)\時(shí)間?,2024/3/27,45,實(shí)施GMP個(gè)人體會(huì),——在風(fēng)險(xiǎn)控制上，企業(yè)應(yīng)首推“剔除法”。即

35、如可以改進(jìn)現(xiàn)有方法，應(yīng)盡可能被推薦使用，減少風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，減少干擾因素。如： 2 、ISO14644推薦使用接觸盤(pán)水平采樣點(diǎn)的理想方法如下：培養(yǎng)基表面應(yīng)與采樣點(diǎn)接觸不少于10s（或按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作），向整個(gè)接觸表面施加恒定均勻的壓力（如施加的質(zhì)量約為25g/cm2），不得有環(huán)形或線(xiàn)性運(yùn)動(dòng)。裝置有接觸并拿開(kāi)后，要加蓋并盡快用適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)條件培養(yǎng)。,2024/3/27,46,ISO14644推薦使用接觸盤(pán)水平采樣點(diǎn)的理想方法,2024/3/27,