制藥工藝用水課件

1、制藥工藝用水的設(shè)計、驗證、運行和維護,雷繼鋒葛蘭素史克(天津)制藥有限公司,2024/4/3,2,家庭與工廠,家庭裝修（空調(diào)）高壓鍋洗衣機飲用水，衛(wèi)生熱水,制藥工廠潔凈室滅菌箱洗瓶機純水，注射用水系統(tǒng),設(shè)計驗證運行維護,,,,,,,2024/4/3,3,微生物限度舉例(2005版藥典),1、口服給藥制劑 （片劑、膠囊、丸劑、散劑、溶液劑、混懸劑等等） 細菌 :每一克不得超過1000個。每一克或一毫升不得超

2、過100個。2、眼部給藥制劑細菌:每一克或一毫升不得超過10個霉菌和酵母菌數(shù):每一克或一毫升不得檢出3、耳、鼻及呼吸道吸入給藥制劑細菌數(shù):每一克、一毫升或十平方厘米不得超過10個,2024/4/3,4,產(chǎn)品所需的工藝用水要求的選擇源水水質(zhì)水處理系統(tǒng)的各項技術(shù)選擇,預(yù)處理要求終處理要求貯存與分配要求清潔/滅菌要求,設(shè)計參數(shù)/設(shè)備技術(shù)規(guī)格要求和設(shè)計,建造,驗收/試車/驗證,運行和維護,,,,設(shè)計,驗證,操作管理,,,,

3、,,,制藥工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計、驗證和運行管理流程,2024/4/3,5,一。概述,制藥工藝用水的定義制藥工藝用水的用途GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求,2024/4/3,6,1、制藥工藝用水的定義（2005版藥典）,工藝用水：藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括：飲用水：符合生活飲用水標準國家GB5749-85。純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。

4、無菌注射用水：為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。,2024/4/3,7,1.1中國藥典2005版中注射用水與純化水的主要區(qū)別,制水來源和途徑不同，純化水為蒸餾法，離子交換法，反滲透法或其它適宜的方法制得供藥用的水，不含任何附加劑；注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。純化水無細菌內(nèi)毒素的要求，注射用水要求每1ml中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0.25EU。微生物限度不同。,2024/4/3,8,1.2 純化水和注射用水2005年版,新增微生物限度

5、純化水：細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每毫升不得超過100個。注射用水: 細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每100毫升不得超過10個。,2024/4/3,9,1.3 中國藥典2005版、歐洲藥典、美國藥典28版關(guān)于純化水 的標準,2024/4/3,10,1.4 制藥工藝用水的定義（美國藥典28版）,Drinking Water 飲用水Purified Water 純化水Sterile Purified Water 無菌純化水Water

6、for Injection 注射用水Sterile Water for Injection 無菌注射用水Bacteriostatic Water for Injection 帶抑菌劑注射用水Sterile Water for Irrigation 無菌沖洗用水Sterile Water for Inhalation 無菌吸入用水,2024/4/3,11,2、各種工藝用水的用途(98版GMP/ 2005藥典)（1）,飲用水

7、:可用于中藥材、中藥飲片的清洗、浸潤和提取工藝（附錄七、19）藥材凈制時的漂洗，制藥用具的粗洗用水。也可作為藥材的提取溶劑,2024/4/3,12,2、各種工藝用水的用途(98版GMP/2005藥典)（2）,純化水：非無菌制劑：配料（附錄三、14）直接接觸非無菌產(chǎn)品的設(shè)備、器具、包裝材料的最后一次洗滌。（附錄三、14）非無菌原料藥的精制工藝用水（附錄四、15）純化水：配置普通藥物制劑的容器或試驗用水可作為中藥注射劑、滴眼

8、劑等滅菌制劑所用藥材的提供溶劑口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑非滅菌制劑用器具的精洗用水也用作非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑純化水不得用于注射劑和配制與稀釋,2024/4/3,13,注射用水：無菌原料藥：精制工藝用水（附錄四、15）直接接觸無菌原料藥包裝材料的最后洗滌用水（附錄四、15）無菌制劑（注射劑、洗劑）的配料直接接觸無菌制劑的包裝材料的最后精洗用水（附錄二、6）注射用水配制注射劑的溶劑或稀釋劑注射用容器的精洗

9、也可作為滴眼劑配置的溶劑,2、各種工藝用水的用途(98版GMP/ 2005藥典) （3）,2024/4/3,14,2.制藥工藝用水的用途,2024/4/3,15,3、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（1）,純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染；儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管；儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期；注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水

10、的儲存可采用80oC以上保溫、65oC以上保溫循環(huán)或4oC以下存放。GMP 第三十四條接下頁,2024/4/3,16,3、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（2）,根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水工藝用水應(yīng)符合質(zhì)量標準，并定期檢驗，檢驗有記錄應(yīng)根據(jù)驗證結(jié)果，規(guī)定檢驗周期GMP第七十一條接下頁,2024/4/3,17,3、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（3）,水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護應(yīng)能確保供水達到設(shè)定的質(zhì)量標準。GMP

11、附錄一，第5條藥品生產(chǎn)過程的驗證必須包括工藝用水系統(tǒng)GMP附錄一，第4條,2024/4/3,18,二、工藝用水（純化水、注射用水）的設(shè)計要求,1.水質(zhì)與水的凈化技術(shù)。2.純水/注射用水制備的設(shè)計要求。3.純水/注射用水系統(tǒng)的設(shè)計要求,2024/4/3,19,1 水質(zhì)與水的凈化技術(shù),1.1 水質(zhì)水因水源不同，含有不同種類、成份、含量的溶解和不溶解的各類雜質(zhì)，且水中的雜質(zhì)成份及含量隨時間、地點、氣候而變化。,2024/

12、4/3,20,1　水質(zhì)與水的凈化,水中的雜質(zhì)包括：1）電解質(zhì)（詳見后頁）2）溶解氣體水中的溶解氣體包括CO2, CO, H2s, Cl2, O2, CH4, N2等，通常用氣相/液相色譜測定其含量。3）有機物 如有機酸，有機金屬化合物，在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大；通常用總有機碳（TOC）和化學(xué)耗氧量度（COD）來反映這類物質(zhì)在水中的相對含量。4）懸浮顆粒物 如泥沙，塵埃，微生物，膠化顆粒，有機物，

13、用顆粒計數(shù)器來反映此類雜質(zhì)在水中的含量。5）微生物 包括細菌，浮游生物，藻類，病毒，熱原,2024/4/3,21,——電解質(zhì),各類可溶性的無機物，有機物，在水中以離子狀態(tài)存在； 因其具有導(dǎo)電性，可通過測量水的電導(dǎo)率的方法反映此類電解質(zhì)在水中的相對含量； 不含任何雜質(zhì)的理想的純水，其在25oC下的電阻率為18.2M?.cm(北歐.厘米）, 即0.055?s/cm(微西門子/厘米)；水的電導(dǎo)率隨溫度而變化，溫度愈高，電導(dǎo)愈小

14、。,2024/4/3,22,1.2 水的凈化技術(shù) （一）,純化水的制備以原水（飲用水）為原料，經(jīng)逐級提純水質(zhì)，經(jīng)適當?shù)馁A存和分配使用水點出水，符合藥典純化水的要求；純化水制備系統(tǒng) + 貯存分配系統(tǒng),前處理、脫鹽、后處理,貯罐，分配，滅菌,+,2024/4/3,23,1.2 水的凈化技術(shù)（二）,注射用水的制備以純化水為原料經(jīng)蒸餾等方法獲得，經(jīng)適當?shù)馁A存和分配使用水點出水，符合藥典注射用水的要求；,注射用水,純化水蒸餾,+,注射用

15、水的貯存、分配滅菌系統(tǒng),2024/4/3,24,1.2 水的凈化技術(shù)——前處理技術(shù),目的： 去除原水中的懸浮物、膠體、微生物 去除原水中過高的濁度和硬度物理方法：澄清、砂濾、活性炭吸附、微濾等化學(xué)方法：加藥殺菌，混凝，絡(luò)合，離子交換（軟化）等電化學(xué)方法：電凝聚,2024/4/3,25,1.2 水的凈化技術(shù)——脫鹽技術(shù),視含鹽量用電滲析、離子交換、反滲透技術(shù)除鹽，或三者的不同組合。反滲透除脫鹽外，還能去除大部分微生物、膠體。

16、,2024/4/3,26,1.3水的凈化技術(shù)——后處理技術(shù),EDI, 紫外殺菌，臭氧殺菌，微孔過,2024/4/3,27,預(yù)處理PRE-TREATMENT DIAGRAM,Suspended Solids Removal懸浮固體去除,Suspended Solids Removal除氯,Suspended Solids Removal阻垢處理,Suspended Solids Removal微生物控制,Dual/Multi Me

17、dia Filter介質(zhì)過濾Cartridge Filter過濾器,Activated Carbon活性炭Chemical Injection加入化學(xué)劑,Water Softener軟化水Chemical Injection加入化學(xué)劑,Ultraviolet紫外燈Chlorine氯化物Ozone臭氧Heat加熱,,2024/4/3,28,USP純水 PURIFIED WATERAlternative Sys

18、tems #1 and #2,,,,,Drinking Water,,,,,,Pretreatment預(yù)處理,,,,,Final Treatment終處理1,Primary Ion Removal,Polishing,,Reverse osmosis 1st Pass,Reverse osmosis 1st Pass,Final Treatment終處理2,Primary Ion Removal,Polishing,,Reverse

19、 osmosis,ElectrodeionizationIon Exchange,,,,,Pharmaceutical Water Storage / Distribution,#1,#2,Well Water井水,Surface Water地表水,2024/4/3,29,USP純水 PURIFIED WATERAlternative Systems #3 and #4,,,,,Drinking Water,,,,,,Pret

20、reatment預(yù)處理,,,,,Final Treatment 終處理1,Primary Ion Removal,Polishing,,Ion ExchangeElectrodialysis,Ion ExchangeUltrafiltrationMicrofiltrationUltraviolet,Final Treatment 終處理2,Ion Removal and Polishing,,Distillation, VC

21、Distillation, SEDistillation, ME,,,,,Pharmaceutical Water Storage / Distribution,#3,#4,Well Water井水,Surface Water地表水,2024/4/3,30,典型流程TYPICAL PHARMACEUTICAL PROCESS WATER TYPES,2024/4/3,31,技術(shù)參數(shù)Parameter Range,設(shè)計參數(shù)：設(shè)計者規(guī)

22、定的參數(shù)的精度范圍。如電導(dǎo)0.5µs/cm。正常操作參數(shù)：生產(chǎn)者/操作者的實際正常運行參數(shù)。如電導(dǎo)1.0µs/cm。最大可允許參數(shù)：生產(chǎn)者/操作者最大可允許的參數(shù)。如電導(dǎo)1.3µs/cm。,,,,,,,,,設(shè)計參數(shù),,正常操作參數(shù),,最大可允許參數(shù),,行為限度(Action Limit),,報警條件(Alert Limit),2024/4/3,32,2.純水/注射用水制備的設(shè)計要求。,2.1 一般原則

23、以水源水質(zhì)特性及用水要求為依據(jù) 應(yīng)考慮源水一年甚至數(shù)年的水質(zhì)數(shù)據(jù) 選用適當?shù)模?jīng)濟的技術(shù)手段，并非運用上述所有處理技術(shù),2024/4/3,33,2.2 預(yù)處理設(shè)計要求 （一）,預(yù)處理設(shè)備可據(jù)水質(zhì)情況配備 水源中懸浮物含量較高需設(shè)置砂濾（多介質(zhì)）水源中硬度高，需增加軟化工序水源中有機物含量較高，需增加凝聚，活性炭吸附水源中氯離子較高，為防止對后工序離子交換，反滲透的影響，需加氧化－還原處理（通常加NaHSO3）水

24、源中CO2含量高時，需采用脫氣裝置水源中細菌較多，需采用加氯或臭氧，或紫外滅菌,2024/4/3,34,2.2 預(yù)處理設(shè)計要求（二）,若選用多介質(zhì)過濾器和軟化器，則要求有反洗或再生功能，食鹽的裝卸方便，鹽水配制、貯存、輸送須防腐。 若選用活性碳過濾器，要求設(shè)有機物存放地，并有反洗，消毒功能。,2024/4/3,35,2.3 脫鹽過程及其后處理設(shè)計要求1,去離子器，應(yīng)在線再生；酸、堿的裝卸、貯存、輸送所需罐、泵、管材、閥門、計量儀表須

25、防腐； 若采用反滲透裝置，其進口處須裝保安過濾器材５?或是3?； 通過混床的直接入純水罐前，應(yīng)設(shè)微孔過濾器，以防細小樹脂流入，過濾器應(yīng)配有壓差表； 通過混合床的純水須保持循環(huán)，使水質(zhì)穩(wěn)定，循環(huán)管線應(yīng)設(shè)電導(dǎo)儀（手動／自動記錄）；,2024/4/3,36,2.3 脫鹽過程及其后處理設(shè)計要求2,紫外燈滅菌的光強隨時間衰減，應(yīng)有光強度檢測或時間記錄儀，以便定期清洗或更換紫外燈管 ；陰、陽混床及反滲透裝置，EＤＩ，應(yīng)設(shè)有定期反洗裝置前處

26、理階段管材多選用ＡBＳ工程塑料等耐壓，耐腐蝕材料在反滲透高壓泵后，多選用不銹鋼材,2024/4/3,37,2.4 注射用水系統(tǒng)設(shè)計要求,蒸餾水機的設(shè)計要求A.材質(zhì)：316L不銹鋼材料，電拋光并鈍化處理 B.焊接 C.控制 D.冷凝器 E.排氣,2024/4/3,38,3. 純水/注射用水貯存及分配系統(tǒng)設(shè)計,3.1 純水/注射用水貯存及分配系統(tǒng)設(shè)計的重要原則盡量使用新鮮制備的水:貯罐與用水量相匹配流水

27、不腐：保持循環(huán)，雷諾數(shù)大于4000儲管和運輸管道無死角和盲管：無盲管—3D規(guī)則無球閥無玻璃液位計管壁光滑-----貯罐/管道宜用不銹鋼材，最好用316L。一個輸送泵進入儲罐的空氣經(jīng)過過濾：貯罐須安裝0.2?疏水性呼吸器設(shè)有消毒/滅菌裝置：貯罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應(yīng)設(shè)置足夠的疏水器,2024/4/3,39,3.2純水/注射用水的貯存，分配系統(tǒng)的設(shè)計要求1,A.316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并鈍化處理

28、。B.貯水罐安裝0.2? 疏水性的過濾器并可加熱消毒。C.采用蒸汽消毒時，設(shè)有足夠蒸汽接口和疏水器相應(yīng)的濕度、壓力表；疏水器的選型要適應(yīng)壓力和凝水流量。D.應(yīng)設(shè)加熱夾套，或回路上安裝加熱器以保持水溫。E.貯罐內(nèi)維持一定的壓力，并設(shè)有安全排放閥，必要時，可有隋性氣體維持正壓，以預(yù)防輸送泵吸口發(fā)生氣蝕。F.輸送泵耐受高溫，并選擇機械密封，為保持管路穩(wěn)定的壓力，泵的性能曲線中揚程隨流量變化應(yīng)較小。電機功率應(yīng)足夠大。泵的潤

29、滑劑采用純化水本身。管路采用熱熔或氬弧焊接連接，或者采用衛(wèi)生夾水分段連接，兩段連續(xù)的管壁差不大于0.5mm。,2024/4/3,40,3.2注射用水的貯存、分配系統(tǒng)的設(shè)計要求２,I.管路上有一定的傾斜度，便于排放存水。J.用蒸汽滅菌時，管線上應(yīng)設(shè)有足夠的疏水器；疏水器的選型應(yīng)與壓力和流量相配。K.管路采用循環(huán)布置，回水流入貯存罐，回水應(yīng)裝用壓力調(diào)節(jié)閥和流量顯示器。L.使用點裝閥門處的死角長度不應(yīng)大于支管內(nèi)徑的3倍。M.

30、管線上主管、支管上的閥門宜采用不銹鋼隔膜材料應(yīng)耐受高溫消毒，常為聚丙氟乙烯材質(zhì)。N.貯存、分配系統(tǒng)應(yīng)配備壓力，溫度、流量、電導(dǎo)等儀器表，必要的控制調(diào)節(jié)器。O.用清洗蒸汽消毒時，消毒溫度在職121oC以上。P.整個系統(tǒng)設(shè)置必要的取樣閥，取樣閥應(yīng)避免死角，耐受滅菌操作。,2024/4/3,41,水系統(tǒng)流程Design 1990,2024/4/3,42,水系統(tǒng)流程Design 1997,2024/4/3,43,水系統(tǒng)流程Desi

31、gn 1999,2024/4/3,44,滅菌方法,通常有下列滅菌方法1）  熱力消毒------巴氏消毒，800C保溫循環(huán)2）  熱力滅菌------1210C以上，30分鐘以上，多用于貯存分配系統(tǒng)3）  化學(xué)消毒，如雙氧水，甲醛，次氯酸鈉，多用于前處理階段4）  臭氧消毒5）  紫外線消毒熱力滅菌時，要求系統(tǒng)的各個角落均要達到蒸汽的設(shè)定溫度并保持一定時間，若疏水器造用不當

32、，冷凝水不能排出，管網(wǎng)中出現(xiàn)多處冷點，該處不能有效滅菌，系統(tǒng)運轉(zhuǎn)后，可能污染整個系統(tǒng)或使滅菌周期縮短。,2024/4/3,45,為什么 GMP 規(guī)定注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。,呼吸器：向貯罐注水水時，空氣向外排出，貯罐出水，外部空氣經(jīng)呼吸器進入貯罐，使其不至于成真空狀態(tài)。疏水性材質(zhì):向外排氣時，水蒸氣經(jīng)呼吸器會冷凝成水，選用疏水性材質(zhì)使水不易附著其上，減少微生物污染的機會。為什么0.2um：向里吸氣時，室

33、外含菌的空氣可經(jīng)過0.2um的過濾器，除去大多數(shù)微生物，使進入貯罐里空氣污染水質(zhì)的風險減少。為什么做完整性測試：測試0.2um過濾器無缺陷、無滲漏，保證進入空氣除菌的有效性。,2024/4/3,46,管材的表面粗糙度,一般工程的標準在0.25um---0.8um。光壁光滑，微生物不易附著，即使有微生物附著，愈光滑的管壁，容易清洗和滅菌。但粗糙度在0.25um的造價可以是0.8um的2-3倍。,2024/4/3,47,三、工藝用水（純化

34、水、注射用水）的驗證,1.驗證概述驗證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容必須包括：空氣凈化系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)工藝及其變更設(shè)備清洗主要原輔料變更無菌藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容還應(yīng)增加：滅菌設(shè)備藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng),2024/4/3,48,純化水、注射用水系統(tǒng)的驗證目的,制藥生產(chǎn)中其它原、輔、包材料是按批檢驗的，而作為原料純化水或注射用

35、水是連續(xù)流出的，隨時使用的，實踐中又無法連續(xù)檢測，故對其驗證的目的是保證在各種水質(zhì) 及操作 條件下水系統(tǒng)具有高度的可靠性和一致性。,2024/4/3,49,純化水、注射用水系統(tǒng)的驗證范圍,應(yīng)針對整個系統(tǒng)的所有設(shè)備，管邊，儀表控制。按各個分系統(tǒng)逐個驗證。分系統(tǒng)1 多介質(zhì)過濾器2.         活性炭過濾器3.  &

36、#160;      電滲析/離子交換器/反滲透/CDI4.         輸送泵及循環(huán)泵5.         紫外燈6.         終

37、端過濾器7.         貯罐8. 管線及各類儀表,2024/4/3,50,純化水、注射用水系統(tǒng)的工藝驗證階段,第1個階段：每一個制水階段后，如源水，軟化水，反滲透，混床后，過濾后，滅菌后，貯罐后，輸送泵后；每一個用水點；每天取樣連續(xù)2-4周，化學(xué)與微生物全檢。目的：確定操作參數(shù)范圍，確定SOP第2個階段：檢測點，取樣頻率，化驗，項目同

38、第一階段，連續(xù)2-4周目的：確定的操作范圍下的可靠性、一致性。第3個階段：取樣點，頻率，檢查內(nèi)容視情況自定?？疾煸谌晁募驹此|(zhì)波動及全年操作條件下系統(tǒng)具有可靠性和一致性。三個階段共計一年時間。,2024/4/3,51,純化水處理裝置,1.         多介質(zhì)過濾器2.      &

39、#160;  活性炭過濾器3.         電滲析/離子交換器/反滲透/CDI4.         輸送泵及循環(huán)泵5.         紫外燈6.  

40、0;      終端過濾器7.         貯罐8. 管線及各類儀表,2024/4/3,52,四、工藝用水（純化水、注射用水）的運行和維護 變更管理,水系統(tǒng)的變更通常需要_ （質(zhì)量部門）部門和（使用部門） 部門的評估和批準。和變更主要包括：用水點增刪，取樣點增刪，管材變化，設(shè)備更換（含過