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文檔簡介
1、GMP個人體會,WQZ2012-12-3,2024/3/27,2,GMP,2011年3月1日,衛(wèi)生部79號令,《藥品生產質量管理規(guī)范》(簡稱“新版GMP”)新版GMP之實施要求---時間非常緊張,特別是無菌制劑.無菌藥品2013年12月31日前; 無菌藥品指含無菌檢查項的藥品,包括注射劑、滴眼劑和無菌原料藥、無菌軟膏劑等等;非無菌藥品2015年12月31日前;省局2011年3月29日,關于印發(fā)GMP(2010修訂)實施方案通知
2、(規(guī)〔2011〕1號),按新版檢查,按原標準判定.省局負責注射劑藥品GMP證書延期市局負責非注射劑藥品GMP證書延期,2024/3/27,3,GMP,關于GMP:GMP 防止差錯和污染、交叉污染;GMP 控制偏差;GMP 保證藥品質量,降低生產風險;--GMP 做好藥 做好藥→做好藥,2024/3/27,4,GMP,新版GMP于原GMP比較:檢查標準取消,無225條或259條;無固定的“嚴重缺陷”和“一般缺陷”,新版
3、GMP所有條款存在缺陷都可能為“嚴重缺陷”、“主要缺陷”、“一般缺陷”;新版GMP:“設計與風險”,2024/3/27,5,GMP,GMP>生產管理>管理學>科學了解、接受、掌握GMP知識→了解、接受、掌握GMP方法→ 建立GMP思維存在不同階段的企業(yè)發(fā)展經歷三個不同階段,新版GMP之“設計與風險管理”,WQZ2012-9-17,2024/3/27,7,實施GMP個人體會,設計,是需求/目標轉化生產/行動前第一個環(huán)節(jié), 是
4、重要環(huán)節(jié).質量源于設計需求→設計→生產→發(fā)運→使用→需求(藥品)GMP之理念(“頂層設計”)頂層設計包括整體設計和高層設計整體設計從全局視覺出發(fā),對項目的各個層次、要素進行統(tǒng)籌考慮 GMP,一定是需要量多部門協(xié)作的。 “高層設計” 是自高端開始的總體構想。 高層思維轉變才可能觸動整體設計 GMP帶來的質量提高,是成本和需求的對立統(tǒng)一 不能只講“對立”不講“統(tǒng)一”,而且要學會用數據告訴“相互促進”。(投
5、資質量,帶來管理成本、廢品率、投訴率的變化),2024/3/27,8,新版GMP之生產設計,生產整體設計,不僅僅是廠房建設之前的圖紙設計:定位產品工藝產品包裝生產安排設計廠房建設前設計生產能力和需求設計銷售、倉儲等體系建設,2024/3/27,9,新版GMP之設計,“生產設計”概念,從生產角度思考質量風險。以凍干批生產為例,每批產品生產時間:潔凈沉降菌標準,A級<1/4小時。滅菌后的瓶子暴露或離開滅菌柜后,宜在4小時內
6、使用。無菌操作區(qū)的人員每次進入無菌區(qū)域,應重新更換無菌外衣,已更換的無菌外衣未清洗滅菌前不得重復使用?!嘛L險灌裝開始到凍干進箱前,應盡量避免操作人員進、出灌裝間。 →人員風險 ——在生產及廠房設計時,應充分考慮批量和設備能力,西林瓶洗、烘能力,灌裝能力,進箱速度之間匹配性,甚至對環(huán)境消毒啟動、容器具滅菌時間安排,合理分配布置。,2024/3/27,10,新版GMP之設計,廠房設計前,必須明確擬選設備要素: 不同
7、的設備工作方式方法,需要的送風量、換氣次數等設計都是不同的 直接影響設計/生產/清潔/偏差設備材質構造,連接方式;如凍干板層與冷卻管路焊接→影響滲漏運行基本原理;滅菌柜:過熱水噴淋/旋轉/飽和水汽需/排汽、氣(空氣\壓縮空氣\惰性氣體)、水、電等等進入方式;良好的設備供應商不但可以提供詳細的設備構造、參數和可能發(fā)生的故障、處理方法等,還可以提供一定的技術支撐或幫助。,2024/3/27,11,新版GMP之設計,設計前,必須明
8、確擬選設備要素:直接影響設計/生產/清潔/偏差需/排汽、氣(空氣\壓縮空氣\惰性氣體)、水、電等等進入方式;中藥飲片生產設備常見缺陷,2024/3/27,12,新版GMP之設計,設計前,必須明確擬選設備要素:不同的設備工作方式方法,需要的送風量、換氣次數等設計都是不同的 直接影響設計/生產/清潔/偏差如傳統(tǒng)洗瓶線出瓶區(qū)無保護,2024/3/27,13,新版GMP之 “設計與風險管理”,關于產品生產信息(現和擬生產/注冊品種、最大
9、/小批量、批生產時間及生產工藝)及生產風險控制點想法:醫(yī)用氧飲片普通固體制劑考慮粉塵控制,空調機組選擇和設計液體中藥制劑;考慮中藥提取物(粘、稠)轉運, 從非均一物質到相對均一中藥產品注射劑:最終滅菌和非最終滅菌產品: 最終滅菌的滅菌控制和滅菌前控制;配制C,C+A特殊管理品種與非特殊管理品種;青霉素類\細胞毒性抗腫瘤藥等,對員工和環(huán)境保護,2024/3/27,14,新版GMP之廠房設計與風險管理,企業(yè)在明確定位后
10、(生產需求/國內國際領先水準),開始廠房設計前, 制定項目計劃。了解自身生產的風險控制點:產品情況(現和擬生產/注冊品種、最大/小批量、批生產時間及生產工藝)下一張生產模式:物料集中稱量分裝/不同品種同時生產擬采用的設備及參數設備的清洗、消毒/滅菌方式,生產前后需拆裝的部件物料及器具轉移方式,如包裝/脫包方式、滅/除菌方法、停留地點、停留時間、到達位置的保護、需要操作人員數量和動作等 環(huán)境消毒/滅菌、監(jiān)控方式每個無菌操作工
11、序涉及人數、時間、動作等維修/維護方式,技術夾層層高及承重要求,2024/3/27,15,新版GMP之風險管理,“風險” --危害發(fā)生的可能性和嚴重性的組合。(ICH Q9)風險管理:即系統(tǒng)性的應用管理方針、程序實現對目標/任務的風險分析、評價和控制。,2024/3/27,16,新版GMP之生產管理,風險產生,風險● ↓ ↓ ↓
12、 人員(衛(wèi)生、情緒、錯誤) ↓ ↓ ↓ 物料(差錯、批次混淆、不合格) ↓ ↓ ↓ 設備(故障、不穩(wěn)定、設計不合理) ↓ ↓ ↓
13、 生產管理(違反SOP、工藝缺陷、停電意外) ↓ ↓ ↓ 成品質量檢驗 ↓ ↓ ↓ 不良事件,2024/3/27,17,新版GMP之風險管理,海恩法則指出: 每一起嚴重事故的背后,必然有29次輕微事故和300起未遂先兆以及1000起事故隱患
14、。 --- 任何偶然發(fā)生的風險,都有其必然性 --- 大多數風險的原因(規(guī)律) ,不能真正被發(fā)現 ---大多數的風險隱患、小風險,未被正確認識、重視----風險發(fā)生后,大多數的企業(yè)未正確認識 因質量原因出現不良事件后, 80%企業(yè)沒有完全正確認識。(無辜的,被環(huán)境(藥價)所逼)帕雷托原理,即帕累托效應,又名:80/20法則等,以一個小的誘因(投入和努力),通??梢援a生大的結果(產出或酬勞)。 80%的風險只
15、有20%被正確認識、發(fā)現; 80%已發(fā)現的風險只有20%被正確控制; 80%的不良事件系由20%風險產生;,2024/3/27,18,風險管理的應用程序,ICH Q9,2024/3/27,19,質量風險管理過程,風險評估: 風險評價,概率,可檢測性,嚴重性,數據參照,時間,影響,你是否發(fā)現?,,= 風險優(yōu)先數,x,x,多次試驗“出現”的頻率 信心程度,,2024/3/27,20,“風險評估”的原則,,,,,,,嚴
16、重性,概率,,,,高,中,低,風險,,,可預測性,評價風險的參數,2024/3/27,21,實施GMP個人體會,風險管理,是科學、合理使用已知規(guī)律,去探索未知規(guī)律從數據→發(fā)現偏差(未遂先兆→事故隱患→輕微事故→不良事件)象 數 理 通 變重視已有數據處理分析,特別是不良反應數據管理 ,不要希望全新方法突破簡易變易,生產監(jiān)管與GMP,WQZ2012-9-17,2024/3/27,23,如何藥品監(jiān)管,如何設
17、計轄區(qū)日常監(jiān)管?多少企業(yè);類別;風險點如何藥品生產進行風險管理?現場檢查,2024/3/27,24,GMP,浙江省企業(yè)概況藥品生產企業(yè)GMP證書,老版GMP證書888張,新版47張;--數量多--原料藥數量多,2024/3/27,25,GMP,如何組織實施新版GMP宣貫 ◇制定方案 ◇視頻會議 ◇培訓 ◇動態(tài)掌握進展如何開展高風險產品監(jiān)督管理,2024/3/27,26,GMP,新版GMP培訓:培訓分工,監(jiān)
18、管人員培訓和藥品生產企業(yè)培訓; 監(jiān)管人員以認證中心為主,通過培訓GMP檢查員 藥品生產企業(yè)培訓以安監(jiān)處為主培訓形式:培訓和主題交流會議培訓內容:普及性、專題性,2024/3/27,27,GMP,新版GMP培訓:2011年浙江省藥品生產企業(yè)GMP(2010年修訂)培訓計劃;→凍干粉針劑生產設計與新版GMP主題 (浙江省凍干粉針劑生產質量技術交流會議紀要2011-8-22)凍干粉針劑生產設備選型交流會 (2012-4-18
19、)浙江省凍干粉針劑生產管理之無菌更衣操作交流會 浙江省凍干粉針劑生產管理之偏差處理交流會 (2012-8-14),高風險藥品專項工作,WQZ2012-9-17,2024/3/27,29,高風險藥品專項工作回顧,藥品質量安全專項行動/專項工作開展情況回顧08底-09年中藥注射劑(20094發(fā)文);http://www.zjfda.gov.cn/news/detail/607.html10年大容量注射劑(20105發(fā)文);
20、 http://www.zjfda.gov.cn/news/detail/18661.html11-12年凍干粉針劑(20114發(fā)文); http://www.zjfda.gov.cn/news/detail/26898.html 專項工作流程:省、市局調研→形成指導原則(初稿) →征求意見→省局出臺方案和指導原則→市局細化要求,及時指導→企業(yè)制定計劃,開展研究 →跟蹤調研→中途交流會議→企業(yè)研究后,完善制度→省、市局飛行
21、檢查或檢查評估→形成總結→企業(yè)進一步研究,2024/3/27,30,凍干粉針藥品質量安全專項工作,以2012年凍干粉針藥品質量安全專項工作安排為例:第一階段1、 2-3月, 凍干粉針質量現狀調研。2、 3月10日前形成《浙江省凍干粉針(化學制劑)藥品質量安全技術指導原則》初稿。3、 4月1日和19、20日小組討論會議,部分企業(yè)和市局會議; 4、省局網站公開征求初稿意見完成《浙江省凍干粉針(化學制劑)藥品質量安全技術指導原則》
22、 。,2024/3/27,31,凍干粉針藥品質量安全專項工作,凍干粉針藥品質量安全專項工作安排:第二階段5、 5月底前,市局細化工作,督促企業(yè)開展研究。6、 4月底、5月初,在2010版GMP培訓會議和專項工作專題培訓會議中,組織地市局、企業(yè)相關人員,介紹專項工作要求、方法和《指導原則》。邀請凍干及中藥注射劑企業(yè)介紹專項工作。7、 8月份,選擇3-5個地市,督促和指導各市局凍干粉針專項工作。8、 8月底,組織凍干粉針專項工作交
23、流會議,介紹和交流經驗。(11-12年實際分解為:4個專題會議,設計、設備選型、無菌更衣、偏差調查),2024/3/27,32,凍干粉針藥品質量安全專項工作,凍干粉針藥品質量安全專項工作安排:工作安排第三階段9、結合認證中心GMP組長培訓計劃,對凍干粉專項工作飛行檢查組組長進行培訓專項工作《指導原則》10、 9-10月,對部分凍干粉針企業(yè)開始進行飛行檢查。11、11月底前,各企業(yè)完成首階段的研究,修訂標準及規(guī)程。12、2011
24、年底前,各市局完成凍干粉針專項工作總結材料。13、2012年9月前,對所有凍干粉針企業(yè)完成飛行檢。14、2012年底,完成凍干粉針專項工作總結。,2024/3/27,33,高風險藥品專項工作回顧,藥品質量安全專項行動開展情況啟動:省、市局周密調研,制訂方案和指導原則: ●通過調研,制定方案和指導原則 --陳局長親自帶隊調研企業(yè),指導制定、落實方案。 ●出臺前,召集市局及各廠家召開會議—“三上三下” --此次凍干
25、專項指導原則在省局外網公開征求意見。 ●專題部署,培訓 --出臺方案和指導原則過程,實際是專項工作一部分--專項工作正式開始,實際上從調研啟動。,2024/3/27,34,高風險藥品專項工作回顧,藥品質量安全專項行動開展情況過程:動態(tài)跟蹤,會議交流: ●中藥專項工作實施后,再次跟蹤調研:永寧、正大、九旭、康恩貝 ●大容量專項工作實施后,再次跟蹤調研:杭州、金華、溫州等地 ●2009年7月,中藥專項工作專題會議舟山
26、交流。 ●2010年8月,大容量專項工作專題會議臺州交流。 --中途交流會議,經驗交流,修正錯誤認識,2024/3/27,35,高風險藥品專項工作回顧,藥品質量安全專項行動開展情況收尾:企業(yè)根據第一階段研究結果,完善制度飛行檢查地市評估總結:地市局、認證、不良反應中心總結企業(yè)進一步研究通過質量安全專項工作,疑似不良反應呈下降趨勢 : * 正大青春寶參麥注射液浙江省的不良反應情況: 08年1.52例/百萬毫
27、升;09年1.41例/百萬毫升。,2024/3/27,36,高風險藥品專項工作回顧,專項工作特點,監(jiān)管模式和方法轉變啟動,體現設計重要性強調過程,不是結果; 企業(yè)研究過程,不是檢查結果; 企業(yè)制訂SOP研究過程,不是SOP重要是企業(yè)為主,監(jiān)管為輔; 飛行檢查與專項行動配合---以GMP為基礎,提高產品內在質量為目的,2024/3/27,37,高風險藥品專項工作回顧,建立全新的科學監(jiān)管模式 ,對新監(jiān)管方法探
28、索:改變檢查、核查等運動式整治模式,按標準檢查向深入研究、提高產品內在質量轉變。 改變了生產企業(yè)“輕研究” 觀點,從被動監(jiān)管向主動研究轉變,邊生產邊研究 ,邊研究邊提高。以企業(yè)為主,監(jiān)管系統(tǒng)為輔,共同提高質量。,2024/3/27,38,專項工作和新版GMP,一、專項工作就是和新版GMP的“質量風險評估”和“質量源于設計”延伸--是一個持續(xù)改進質量的過程。它是一種系統(tǒng)的、科學的、基于事實的過程。專項工作與其方法、過程也是相近的:
29、指導原則(定義)→企業(yè)風險排查(測量) →企業(yè)開展研究(分析、評估) →企業(yè)完善制度(提高和控制)指導原則:國內外先進的或已生的案例,引導企業(yè)查找風險,完善自我,消除風險。需求→設計→生產→發(fā)運→使用→需求DMAIC ——質量提高(定義、測量、分析、提高和控制) 是一個持續(xù)改進的過程。它是一種系統(tǒng)的、科學的、基于事實的過程,2024/3/27,39,專項工作和新版GMP,二、設計時,關注各高風險產品風險點:以中藥注射劑專項為例
30、,中藥注射液工藝路線復雜,參數范圍寬,中間環(huán)節(jié)控制點較多,產品質量均一、可控性方面相對較差。以丹參注射液為例,從藥材投料至生產結束需14-16天,生產環(huán)節(jié)較多,且中間體需多次進出潔凈區(qū)。 固定了藥材的產地、采收季節(jié)、產地加工方法、儲存條件、炮制等;控制藥材均一、穩(wěn)定性重要輔料 吐溫-80 研究;生產環(huán)節(jié)應盡采用連續(xù)生產;未連續(xù)生產的,加強儲存環(huán)節(jié)研究管理(鴉膽子油(提取物)高溫滅菌,或提取物采用低溫保存) ;,2024/3/27,
31、40,中藥、大容量注射劑注射劑藥品質量安全專項行動/工作取得成果,三、從生產設計入手,降低設備風險 :產品漏液問題 濟民分析其漏液情況,發(fā)現焊接模具和口管縫隙間距小是主要原因。企業(yè)隨即采取措施,調整口管和膜焊接間距, 。,2024/3/27,41,中藥、大容量注射劑注射劑藥品質量安全專項行動/工作取得成果,從生產設計入手,改善設備,降低風險 :正大調整設備(洗瓶機),降低安瓶積水風險,2024/3/27,42,專項工作和新版GMP
32、,四、加大藥品安全性針對性:檢驗力度: 1增大成品檢驗數量或檢驗濃度等辦法; 2制定中間體微生物控制指標。生產控制: 中藥注射劑連續(xù)生產; 凍干生產設計等;風險排除法(已知的風險,盡可能排除) 無菌更衣 監(jiān)測培養(yǎng)皿,2024/3/27,43,專項工作和新版GMP,四、加大藥品安全性針對性:風險排除法(已知的風險,盡可能排除)---海恩法則是德國飛機渦輪機的發(fā)明者德國人帕布斯
33、3;海恩提出一個在航空界關于飛行安全的法則。海恩法則指出: 每一起嚴重事故的背后,必然有29次輕微事故和300起未遂先兆以及1000起事故隱患。法則強調兩點:一是事故的發(fā)生是量的積累的結果;二是再好的技術,再完美的SOP,在實際操作層面,也無法取代人自身的素質和責任心。---在風險控制上,企業(yè)應首推“剔除法”。即如可以改進現有方法,減少風險點,應盡可能被推薦使用,減少風險隱患或偏差調查時的干擾。,2024/3/27,44,實施GMP
34、個人體會,——在風險控制上,企業(yè)應首推“剔除法”。即如可以改進現有方法,應盡可能被推薦使用,減少風險點,減少干擾因素。如: 1 、無菌更衣 穿衣如何不接觸無菌衣外表面? 如何折疊無菌衣,方便取衣服? 需要幾瓶消毒液,防止穿衣過程接觸消毒液瓶造成污染? 如何設計合理更衣室,避免污染? 如何滿足生產需求,更衣人數\時間?,2024/3/27,45,實施GMP個人體會,——在風險控制上,企業(yè)應首推“剔除法”。即
35、如可以改進現有方法,應盡可能被推薦使用,減少風險點,減少干擾因素。如: 2 、ISO14644推薦使用接觸盤水平采樣點的理想方法如下:培養(yǎng)基表面應與采樣點接觸不少于10s(或按說明書進行操作),向整個接觸表面施加恒定均勻的壓力(如施加的質量約為25g/cm2),不得有環(huán)形或線性運動。裝置有接觸并拿開后,要加蓋并盡快用適當的培養(yǎng)條件培養(yǎng)。,2024/3/27,46,ISO14644推薦使用接觸盤水平采樣點的理想方法,2024/3/27,
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