例左氧氟沙星疑引發(fā)大皰性表皮松解壞死型藥疹病例討論

1、臨床藥學室 單春燕,1例左氧氟沙星疑引發(fā)大皰性表皮松解壞死型藥疹病例討論,主要內(nèi)容,,1,,2,,3,病歷摘要,討論,入院治療過程,小結,,基本信息: 女性患者，86歲，體重55kg（估算）。 主 訴：皮膚蒼白半年，發(fā)熱2天。 既往史：體弱。間斷陰道出血8年，營養(yǎng)不良性貧血9年；2009年診斷“1.高血壓病3級 2.冠心病 3.雙側頸動脈硬化 4.慢性支氣管炎 5.膽囊結石 6.胸內(nèi)甲狀腺并多發(fā)包

2、塊 7.營養(yǎng)不良性貧血（輕度）”；2013年行“左側人工股骨頭置換術”。 半年前無明確誘因出現(xiàn)皮膚蒼白，乏力，間斷心慌，家人予丹參滴丸、健脾養(yǎng)血顆粒長期口服。 食物藥物過敏史:無。,病例摘要,,現(xiàn)病史：,3天前,急診科門診,轉消化科治療,3月8日最高體溫39.9℃，并四肢抖動，家人急打120。急診科予“柴胡、醒腦靜對癥，以左氧氟沙星+頭孢呋辛鈉抗感染。,病例摘要,,受涼后出現(xiàn)低熱（未測體溫），在社區(qū)靜點頭孢呋辛鈉

3、及液體2天（具體不詳），療效欠佳。,,入院查血象：WBC  3.83 10~9/L，RBC  1.06 ↓ 10~12/L，HGB 48 g/L，紅細壓積 14.6 ↓ %，PLT 40 ↓ 10~9/L消化科會診以“貧血”收科。,病例摘要,入院查體：神志清晰，精神差，反應遲鈍，可簡單對答；皮膚、粘膜重度蒼白，BP

4、 119/50mmHg，心率100次/分，律齊；雙肺呼吸音粗糙、雙下肺可聞及少量痰鳴音；腹部平軟、對稱，腸鳴音4－6次／分；雙上肢遠端及背部可見大片紫癜，雙足皮膚發(fā)紺。,病例摘要,輔助檢查：血氣分析(20160308):動脈血酸堿度 7.54 ↑ ，動脈二氧化碳分壓 24.40 ↓ mmHg，動脈氧分壓 104.00 ↑ mmHg，動脈總血紅蛋白濃

5、度 5.20 ↓ g/dL，乳酸濃度 5.00 ↑ mmol/L，；肝腎功：基本正常血分析五分類(20160309):白細胞 1.39 ↓ 10~9/L，紅細胞 1.06 ↓ 10~12/L，血紅蛋白 48 g/L，紅細胞壓積 14.7 ↓ %，血小板 3

6、9 ↓ 10~9/L，中性粒細胞百分比 76.2 ↑ %，中性粒細胞絕對值 1.06 ↓ 10~9/L。,入院診斷:1.全血細胞減少2.高血壓3級(很高危)左室肥大 3.冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(心絞痛)4.慢性支氣管炎急性加重 5.膽囊結石6.甲狀腺結節(jié)(并胸內(nèi)甲狀腺),病例摘要,入院治療過程,消化科經(jīng)驗給予頭孢他啶抗感染治療，蘭索拉唑抑制胃酸、

7、補液對癥等治療。 凌晨4點患者四肢及軀干部逐漸出現(xiàn)大水泡，且部分破潰，考慮過敏可能性大，停蘭索拉唑、葡萄糖酸鈣，予美能、西咪替丁、脫氧核苷酸鈉靜點抗過敏、保護消化道粘膜、升血細胞治療。,全身繼續(xù)多發(fā)散在皮膚水泡，部分破潰，有滲出，自感疼痛明顯。皮膚科會診診斷：藥物性皮炎（大皰性表皮松解壞死型?) 處理意見：1.停用一切可疑藥物 2.甲強龍80mg qd，美能注射液80mg qd靜點，10%葡萄糖酸

8、鈣注射液20ml+維生素C注射液1.0一日一次靜點 3. 康復新液、金茵肽外用促進皮膚粘膜恢復治療。燒傷科會診：診斷：剝脫性皮炎，治療困難，建議轉上級醫(yī)院。 急診ICU會診：建議完善骨穿檢查，轉上級醫(yī)院，家屬拒絕。停用：頭孢他啶、脫氧核苷酸鈉注射液。,入院治療過程： 03-11 d3,全身皮膚可見散在大水泡及皮膚破潰，以臀部、骶尾部及右側腹股溝區(qū)皮膚破潰明顯；雙眼球結膜略水腫，雙肺呼吸音粗糙；右下肺可聞及少量痰鳴音。

9、檢驗科報血小板危急值，血分析五分類 (20160313): 白細胞 2.18 10~9/L，紅細胞 1.80  10~12/L，血紅蛋白 68 g/L，紅細胞壓積 20.7 %，血小板 10 10~9/L，中性粒細胞百分比 54.1 %，中性粒細胞絕對值 1.18  10~9/

10、L。予注射用重組人白介素-11 0.75 mg qd 皮下注射。,入院治療過程： 03-13 d5,雙眼球結膜水腫逐漸緩解，但腰骶部、右側腹股溝區(qū)皮膚仍破潰明顯、有滲出，查體與昨日無明顯變化?；颊呔植科つw破潰，需使用抗生素抗感染治療，但患者因剝脫性皮炎考慮為過敏所致，故暫?？股丶翱赡芤疬^敏的藥物，請藥劑科指導抗生素使用。臨床藥師建議1、使用單環(huán)類抗菌藥物氨曲南：①衛(wèi)生部推薦的替代藥物。②依據(jù)患者本次藥物治療反應。③氨曲南

11、的藥物特點。④暫時不聯(lián)合使用抗陽性菌藥物。2、建議向醫(yī)務科提起全院擴大會診申請。,入院治療過程：3-14 d6,否認青霉素、頭孢菌素等藥物及食物過敏史。3d前使用頭孢呋辛，未見過敏反應，使用頭孢他啶后續(xù)出現(xiàn)紅斑擴散、破潰不能排除為TEN 的自然病程。左氧氟沙星說明書中明確提出氟喹諾酮類抗生素患者在極少數(shù)情況下會發(fā)生致命的超敏反應，包括多形性紅斑和中毒性表皮壞死松解型藥疹，屬于已知的不良反應，左氧氟沙星相關TEN 已有國外文獻報道。

12、綜上考慮因果關系判定為“可能”。,2012年國家藥品不良反應監(jiān)測中心《藥品不良反應報告和監(jiān)測工作手冊》,,入院治療過程：3-15 d7,神志清，精神差，進少量流質飲食，間斷低熱，自感皮膚疼痛。局部皮膚仍有明顯破潰，且左側腹股溝區(qū)可見新發(fā)的蠶豆大小水泡2個，局部破潰處有血性液體滲出。呼吸科會診診斷：慢性支氣管炎急性發(fā)作。建議家人充分溝通后給予哌拉西林三唑巴坦4.5每8小時一次靜點，遵會診意見給藥?？咕幬飳徟和馐褂蒙暾埶幬铮孩?/p>

13、臨時用藥1天，無皮疹加重。②哌拉西林三唑巴坦藥物特點。,2016-03-15（d7）,全身仍可見多處大片破潰，較多滲出，但無新發(fā)水泡。全院擴大會診：藥劑科會診意見：藥劑科劉飛副主任藥師：1.目前患者使用特治星抗感染治療，抗菌譜包括革蘭氏陽性、革蘭氏陰性及厭氧菌，不建議調整抗生素，可予益生菌或酸奶口服維持腸道菌群平衡。2.建議予復方多粘菌素B外用抗感染、緩解疼痛治療。3.建議予烤燈外用。臨床科室采納口服活菌制劑，但鑒于復方多粘菌素B費

14、用高，未采納。,入院治療過程：3-16 d8,,入院治療過程：3-17 d9,可進飲食，皮膚無新發(fā)水泡，局部破潰處皮膚較前略干燥，破潰皮膚有疼痛，病情似乎有好轉。 予單間隔離，使用燒傷科燒傷專用烤燈。予益生菌、鹽酸氨溴索，輸注血漿、人血白蛋白、免疫球蛋白臨床藥師審核醫(yī)囑（西咪替?。?，建議使用質子泵抑制劑（雷貝拉唑鈉）、用藥教育（氯化鉀注射液、活菌制劑）,2016-03-17（d9）,生命體征平穩(wěn),已使用白蛋白、丙種球蛋白第2天

15、，局部皮膚破潰處逐漸干燥，滲出較前明顯減少,未見皮膚明顯愈合。血分析 (20160317):白細胞 4.03 10~9/L，血紅蛋白 66 ↓ g/L，血小板 30 ↓ 10~9/L，中性粒細胞百分比 64.8 ↑ %，中性粒細胞絕對值 2.61 10~9/L。肝腎功(20160317):基本正常。總蛋白

16、 58.80 ↓ g/L，白蛋白 30.40 ↓  一般細菌培養(yǎng)及鑒定(20160314):分泌物熱帶假絲酵母,建議繼續(xù)復查分泌物、痰、便標本，暫不使用抗真菌藥物，碳酸氫鈉液行口腔護理。,入院治療過程：3-18 d10,無新發(fā)水泡、皮膚破潰面積無明顯增大，但局部破潰無明顯縮小或皮膚生長恢復。家屬要求暫停丙種球蛋白。病情要求大量補液，但患者為高齡女性，且入院后間斷出現(xiàn)下肢、

17、球結膜水腫，需適度控制液體量，暫停美能組液體。甲強龍今日減量至上午40mg 靜點。,入院治療過程：3-20 d11,皮膚破潰處滲出已逐漸較前減少，近幾日無新發(fā)水泡，且皮膚破潰周邊近3日逐漸有新生皮膚，四肢遠端皮膚發(fā)紺，左足背皮膚有大片紫色瘀斑。 患者間斷不自主抖動，仍有發(fā)熱，今日體溫最高為39.4℃，可能原因：①感染？抗菌藥物的選用？②激素減量？③輸血反應？經(jīng)與醫(yī)師討論，暫時不調整用藥，密切監(jiān)測。與醫(yī)師協(xié)議：

18、激素調整為口服制劑，甲強龍40改為甲潑尼龍片40mg。,入院治療過程：3-22 d14,激素換算表,2016-3-22（14）,2016-3-24（d16）,,入院治療過程：3-25 d17,T:37.1℃ 雙側肩背部、腰腿部、及雙側腹股溝區(qū)、會陰部皮膚仍可見滲出，大的破潰處皮膚周邊有少量新生皮膚組織、生長緩慢。血分析 (20160325):白細胞 2.09 ↓ 10~9/L，中性粒細胞百分比

19、0;61.7 %，中性粒細胞絕對值 1.29 ↓ 10~9/L。PCT：0.3ng/ml肝功(20160325):總蛋白 48.80 ↓ g/L，白蛋白 25.70 ↓ g/L，C-反應蛋白 155.11 ↑ mg/L。臨床藥師瀏覽護理記錄：咖啡色稀便50ml，建議行糞便隱血試驗。建議：口服強的松片減量；

20、抗生素已使用10天，可考慮降階梯或停用靜脈抗生素并使用外用多粘菌素B預防感染加重?？咕幬镎{整：停用哌拉西林三唑巴坦，小面積試用外用復方多粘菌素B。,2016-3-25（d17）,腹股溝深靜脈置管26日夜間自行脫落，家屬商議：據(jù)絕抽血檢查，拒絕靜脈輸液，拒絕輸血漿、紅細胞懸液；若患者臨終，拒絕行氣管插管、胸外心臟按壓、電擊除顫，拒絕使用搶救藥品；拒絕請ICU會診，拒絕深靜脈置管；故停用所有靜脈液體。3-28晨7時突然出現(xiàn)意識喪失，并

21、呼吸、心跳停止，病故。,入院治療過程：3-27 d19,,主要治療藥物---抗感染用藥,,主要治療藥物---糖皮質激素,,主要治療藥物,糾正貧血及預防糖皮質激素不良反應用藥,治療過程中的主要檢驗指標,治療過程中的體溫變化,易導致大皰性表皮松解壞死型藥疹藥物?,討 論,大多數(shù)藥物都具有引起藥疹的可能性，常見者為抗生素類。其次分別為抗癲癇藥、解熱鎮(zhèn)痛藥和抗痛風藥。 約80％的TEN是由藥物引起，因此迅速停用可疑致敏藥物是治療

22、的第一步，也是影響預后的關鍵。 本病例就是患者在應用β-內(nèi)酰胺藥物聯(lián)合左氧氟沙星抗感染治療期間出現(xiàn)的大皰性表皮松解壞死型藥疹。,,重癥藥疹是嚴重的藥物反應，主要包括重癥多形紅斑型、剝脫性皮炎型及大皰性表皮壞死松解型3 種類型。多形紅斑(EM)、Stevens-Johnson綜合征及中毒性表皮壞死松解癥(TEN)是同一個病譜疾病的不同階段，依照所累及的器官數(shù)量、皮膚黏膜面積和皮損表現(xiàn)分類。病譜的一端為多形紅斑；另一端是中毒性表皮

23、壞死癥，中間為重癥型多形紅斑（SJS)。EM、SJS和TEN病因尚不明確，目前主要認為是藥物或感染所引起的超敏反應。,對于大皰性表皮松解壞死型藥疹一般治療原則包括?,討 論,停用所有可疑的過敏藥物，及時應用抗過敏藥物，促進藥物排泄，積極治療并發(fā)癥。停用可疑致敏藥物，若同時服用幾種藥物，盡量停用所有藥物。若患者病情需要，不能全部停用，可先停用過敏幾率高的藥物，如抗生素類、解熱鎮(zhèn)痛類、磺胺類藥物等。促進藥物排泄，重型藥疹可以通過輸

24、液治療，促進藥物排泄。支持療法，及時補充足量蛋白質和營養(yǎng)物質，維持水和電解質平衡。抗過敏治療，除了應用口服抗組胺藥，如氯雷他定、西替利嗪等，對于重癥藥疹要加用皮質類固醇，以靜脈輸液為主，如氫化可的松、甲潑尼松龍等。多數(shù)藥疹可外用爐甘石洗劑等輔助治療。,討 論,討 論,關于激素的藥物治療：,糖皮質激素是藥疹的首選藥物，應及早、足量應用。及早是指在確診藥疹特別是重癥藥疹后要盡快應用，最好立即給藥，因為藥疹變化較快，重癥藥疹進展

25、迅速，要及早控制病情的進展。足量是指劑量可偏大，大皰性表皮松解型藥疹可用到甲潑尼龍80～120mg/d，甚至可用沖擊療法（甲潑尼龍500～1000mg/d 連續(xù)3～5天），大劑量糖皮質激素可迅速控制病情，減少不可逆損害的形成。快減是指糖皮質激素一般為短期給藥，一旦病情控制，即可快速減藥，如每次可減原劑量的1/3～1/4, 可在2～4周內(nèi)減至停藥（重癥藥疹如大皰性表皮松解型藥疹可能需更長時間）。,對于本例大皰性表皮松解壞死綜合癥，激素

26、治療是必要的。從最初的甲潑尼龍 80mg qd ivgtt ，期間曾增至40 q8h ivgtt，到病情好轉后采用甲潑尼龍片40mg/d口服，病情穩(wěn)定后逐漸減量至25 mg/d 口服。激素減量階段：本例病程長、癥狀難以控制，減藥速度宜慢，每7～10天減1次，每次減10%。減量過程中病情反復者應重新加大劑量至病情控制。如維持量已很?。ㄈ鐝姷乃?mg/d），可考慮逐漸停藥。,討 論,關于抗感染藥物治療：由于患者屏障功能喪失，細

27、菌極易自皮損處入侵而發(fā)生院內(nèi)感染，敗血癥是SJS或TEN最嚴重也是最常見的并發(fā)癥之一。最常見的致病菌為金黃色葡萄球菌和腸桿菌類，同時應注意一些潛在的感染源如鼻胃管、導尿管等，可局部給予消毒。不推薦預防性使用抗生素，但應定期行皮損分泌物、血液、尿液的細菌培養(yǎng)，以期早發(fā)現(xiàn)感染征象。當有確切感染時應根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏結果選擇有效但不致敏的抗生素。,討 論,,本例患者診斷慢性支氣管炎急性加重，有使用抗菌藥物的指征。社區(qū)使用頭孢呋辛3

28、天抗感染效果欠佳，急診給予聯(lián)合左氧氟沙星不違反用藥原則。入院使用頭孢他啶后皮疹加重，考慮為TEN的自然進程，但不能完全除外為頭孢菌素類藥物引發(fā)ADR，故使用哌拉西林三唑巴坦有一定風險，需與家屬充分溝通。本例患者高齡、營養(yǎng)差、原發(fā)病情重，大量使用激素，病情平穩(wěn)應及早停用廣譜、強效哌拉西林三唑巴坦，防止二重感染。,,,用藥監(jiān)護,,,TEN的治療和處置策略、抗感染、激素、血漿生物制品。,,,,外用、刺激性藥品、活菌制劑正確使用,,ADR上

29、報、預防激素不良反應,,用藥教育,藥物治療,小 結,主要參考文獻夏國俊. 抗菌藥物臨床應用指導原則[M ]. 北京:中國中醫(yī)藥出版社, 2004 : 1. 重癥多形紅斑與中毒性表皮壞死松解癥的臨床分析 王吉耀.內(nèi)科學[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2006 :95.糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則邵長庚，靳培英. 紅皮病的治療進展[J]. 中華皮膚科雜志, 2004, 37(3):186-188.萬宏程，陳凱 . 多形