藥物性腎損害

1、藥物性腎損害藥物性腎損害藥物性腎損害，指腎臟對治療劑量藥物的不良反應和因藥物過量或不合理應用而出現(xiàn)的毒性反應，是由包括中草藥在內(nèi)的不同藥物所致、具有不同臨床特征和不同病理類型的一組疾病。近年來由于各種抗菌藥物的廣泛應用或濫用藥物致使藥物引起的急慢性腎衰的報道日漸增多，其中急性腎衰約占34.2%，同時由于部分醫(yī)師對藥物毒副作用認識不足或?qū)⑺幬锏闹卸景Y狀誤認為原發(fā)性腎臟病的表現(xiàn)而延誤治療，甚至發(fā)展為不可逆轉(zhuǎn)的腎衰。因此，了解藥物對腎臟的毒性

2、作用并合理用藥，對于最大限度地降低藥物性腎損害的發(fā)生具有重要的臨床意義。一、概述一、概述（一）、藥物性腎損害的發(fā)病機制1、直接腎毒性藥物通過直接損害機制損傷腎小管。其直接作用與濃度有關(guān)，當藥物在腎小管內(nèi)濃度增高至中毒濃度時可直接損傷腎小管上皮細胞。當毒素濃度低時，主要損害小管細胞的功能，在近端小管引起Fanconi綜合癥；在遠端小管可引起濃縮功能及排酸功能喪失。如毒素濃度高，則可導致小管細胞壞死，在近端小管誘發(fā)急性腎功能衰竭；在遠端小管

3、引起腎性尿崩癥或腎小管性酸中毒。2、免疫反應某些藥物及其降解產(chǎn)物與宿主蛋白相互作用，改變了宿主蛋白的結(jié)構(gòu)，使其成為抗原從而誘發(fā)免疫反應；此外壞死的腎小管上皮細胞亦可成為抗原，致使自身抗體形成，通過抗原抗體復合物機制導致腎小管和腎間質(zhì)的病變。免疫反應性腎損害一般與藥物的劑量無關(guān)。3、梗阻性因素某些藥物如磺胺、氨甲喋呤等可在尿路中形成結(jié)晶堵塞腎小管、腎盂、腎盞或輸尿管，因尿路梗阻而引起急性腎功能衰竭。4、腎臟血流動力學改變某些藥物（如二性霉

4、素B、NSAIDS、止痛劑等）可引起腎血管收縮、腎血流量減少下降而致腎損害。5、藥物性腎損害誘發(fā)因素原有腎病變，特別是已有腎功能減退、低蛋白血癥、血容量不足、嚴重貧血及老年患者等，均使藥物對機體的毒性加大，常誘發(fā)腎損害。（二）、藥物性腎損害的腎臟病理改變各種藥物(特別是抗菌藥物)對腎臟某些部位有特殊的親合力，因而不同藥物所致腎病變的組織學變化有所不同，其中以腎小管—間質(zhì)受累最為常見，腎小球和腎血管受累者較少。1、以腎小管—間質(zhì)受累為主者

5、（1）急性腎小管壞死以氨基甙類抗生素引起者最為常見，其次是頭孢類抗生素，系由藥物對近端腎小管上皮細胞產(chǎn)生直接毒性所致。二性霉素B、羥氨芐青霉素、氨芐青霉素、大劑量青霉素等對遠端腎小管上皮細胞的直接毒性亦可導致急性腎小管壞死。主要病理改變表現(xiàn)為近端腎小管上皮變性、壞死、基底膜斷裂及間質(zhì)水腫。重癥病變可延及遠端腎小管，甚至累及腎小球。（2）急性過敏性間質(zhì)性腎炎常由于青霉素族(如半合成青霉素、新青霉素I、II、III、青霉索G、氨芐青霉素等)

6、及頭孢菌素類的過敏反應所致。腎間質(zhì)呈變態(tài)反應性炎癥病理變化，表現(xiàn)為腎間質(zhì)高度水腫、有多數(shù)嗜酸細胞、淋巴細胞及單核細胞浸潤，IgG沿腎小管基底膜呈線樣沉積，常伴C3沉積，同時見腎小管上皮細胞變性及壞死。2、以腎小球受累為主者非甾體類消炎藥、利福平、青霉素、青霉胺所致的腎損害可以腎小球受累為主。病理變化表現(xiàn)為腎小球腎炎。藥物不同，病變類型亦可能不同；利福平可引起新月體腎炎，消炎痛、青霉胺或青霉素可引起腎小球輕微病變、局灶增生性腎炎、新月體腎

7、炎或膜性腎病。(三)、藥物性腎損害的臨床表現(xiàn)藥物性腎損害在臨床上常表現(xiàn)為以下幾種綜合征。1、急性腎衰綜合征藥物腎毒性所致的急性腎衰綜合征多為非少尿型，用藥后每日平均尿量常大于1000m1，但血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿滲量下降，可伴有代謝性酸中毒及電解質(zhì)紊亂。停藥后腎功能漸恢復，肌酐清除率復升，進入多尿期后血肌酐及尿素氮降至正常范圍。腎小管上皮細胞的功能及結(jié)構(gòu)恢復正常則需半年至一年之久。重癥、病情復雜者及老年患者腎

8、功能損害常難以恢復而逐漸演變?yōu)槁阅I功能不全，需依賴透析治療以維持生命。2、急性過敏性間質(zhì)性腎炎綜合征由于藥物過敏所致，臨床表現(xiàn)為用藥后出現(xiàn)：①全身過敏反應，包括藥物熱、藥疹、全身淋巴結(jié)腫大及關(guān)節(jié)酸痛、血嗜酸白細胞計數(shù)升高、血IgE升高。②腎臟過敏反應，表現(xiàn)為無菌性白細胞尿，尿沉應用，該類藥物對腎臟的毒性作用也越來越引起醫(yī)務工作者的重視。1、發(fā)生機制(1)干擾前列腺素合成NSAIDs的主要腎毒性作用是通過抑制前列腺素生物合成中的關(guān)鍵酶—

9、—環(huán)氧化酶，從而抑制前列腺素的產(chǎn)生，使血管產(chǎn)生收縮效應進而影響腎血流灌注。(2)介導炎性反應NSAIDs通過抑制脂肪氧合酶導致白三烯的生物合成增多，后者可增加血管通透性，趨化嗜酸性粒細胞及T淋巴細胞介導炎癥反應。2、臨床表現(xiàn)：NSAIDs可導致缺血性急性腎功能不全，臨床上表現(xiàn)為血肌酐突然升高、少尿及濾過鈉排泄分數(shù)下降，通常一旦停藥即可好轉(zhuǎn)。NSAIDs尚可產(chǎn)生間質(zhì)性腎炎，常以腎病性蛋白尿為先兆，多為慢性經(jīng)過，平均用藥56個月才發(fā)病，停藥

10、一年以上方可好轉(zhuǎn)。此外長期濫用非那西丁還可引起腎乳頭壞死。3、腎臟病理：通常同其他藥物引起的急性間質(zhì)性腎炎的病理改變類似，短期用藥通常以小管間質(zhì)病理改變?yōu)橹鳎ㄩg質(zhì)水腫和彌漫性炎癥細胞浸潤，通常無嗜酸粒細胞浸潤。長期用藥所致腎病綜合癥者光鏡、免疫熒光和電鏡顯示類似微小病變型腎小球病變，但最突出的組織學改變依然限于間質(zhì)及小管。4、診斷在服用NSAIDs過程中出現(xiàn)急性或慢性腎功能不全、腎小管功能障礙、蛋白尿甚至腎病綜合征，應高度懷疑NSA

11、IDs誘發(fā)的腎損害，必要時行腎活檢以明確診斷。5、防治重點在預防，對高危患者包括：①肝硬化、心衰；②原有腎臟疾病的患者；③任何有RAS激活的因素如應激狀態(tài)、嚴重感染等；④高腎素狀態(tài)和高血壓；⑤利尿劑、鎮(zhèn)痛劑、氨基糖甙類抗生素應用時；⑥老年人、高血鈉、高血鉀者。不用或少用NSAIDs。一旦明確腎損害由NSAIDs引起，應①立即停藥；②應用糖皮質(zhì)激素；③應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物；④如出現(xiàn)嚴重腎功能不全，可進行替代治療；⑤

12、對癥治療包括降壓、糾正水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂等。（三）抗腫瘤藥物引起的腎損害（三）抗腫瘤藥物引起的腎損害引起腎臟病變的抗腫瘤藥物主要有：烷化劑、代謝類、抗腫瘤抗生素、生物制劑等。1.順鉑(Cisplatin，PDD)為二價鉑金屬絡合物，屬細胞周期非特異性藥物，廣泛用于治療常見的實體腫瘤。(1)、臨床表現(xiàn)：可見管型尿、蛋白尿。通常在每次治療周期腎小球濾過率呈持續(xù)性下降表現(xiàn)為氮質(zhì)血癥，但進行性腎功能衰竭很少發(fā)生。腎功能損害常發(fā)生于用藥后1

13、—2周，大多在停藥后可恢復，但也可發(fā)展為不可逆性腎功能衰竭。小管功能不全在給藥后早期發(fā)生，尿β2微球蛋白可在治療后5日內(nèi)升高，與肌酐清除率下降并不相關(guān)。小管受損時出現(xiàn)多尿，尿酸化功能受損。尿鎂增多但發(fā)生低鎂血癥者不到50％，臨床上往往無癥狀，很少需要治療。失鈉也常見于PDD治療的患者，可有細胞外容量降低的癥狀和體征，尿鈉增多。(2)、腎臟病理：PDD腎毒性的病理變化為：光鏡下可見間質(zhì)水腫，小管擴張和壞死，腎小球一般無異常。電鏡下顯示碎裂

14、的、空泡樣線粒體及碎裂的微絨毛。(3)、防治措施：①充分補液。②用藥時靜注甘露醇每日10g，并維持至用藥后6h，一船不加呋塞米或其他利尿劑。③滴注藥物宜緩慢。④觀察尿β2—微球蛋白及N—乙酞—β—氨基葡萄糖苷酶(NAG)變化，及早發(fā)現(xiàn)腎毒性，因兩者均可在血清肌酐增高前先升高。⑤近年來有作者認為應用鈣通道阻滯劑及卡托普利可減少化療藥物所致腎毒性。2.環(huán)磷酰胺(Cyclophosphae，CTX)’CTX為目前臨床應用最廣的氮芥類烷化劑，屬

15、于細胞周期非特異性藥，同時CTX也是作用較強的免疫抑制劑。(1)臨床表現(xiàn)：CTX對腎臟的直接毒性作用是導致水的排泄障礙，大劑量應用（大于50mg／kgday，用于骨髓移植）可發(fā)生抗利尿激素分泌不當綜合征。臨床表現(xiàn)為低鈉血癥、尿鈉增高，但血清加壓素水平正常。腎毒性作用一般在靜脈用藥后12h發(fā)生，停藥后癥狀緩解，可能系CTX使抗利尿激素作用增強所致。出血性膀胱炎為CTX的泌尿系并發(fā)癥，系CTX在代謝時產(chǎn)生丙烯醛刺激膀胱所致，出血性膀胱炎發(fā)生