靶向ALK小分子抑制劑候選藥物的合成研究.pdf

1、肺癌中最常見(jiàn)的是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其患者比例高達(dá)85％。分子靶向治療以異性高、副反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)成為目前腫瘤化療過(guò)程中的首選治療方案。這種有的放矢的治療方法為NSCLC的治療指明了方向。其中針對(duì)ALK融合基因的靶向藥物能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而高效、選擇性治療NSCLC。因此，科研人員高度重視靶向ALK小分子抑制劑的研究。
　　鑒于ALK在多種腫瘤上的發(fā)生發(fā)展起著至關(guān)重要的作用，本論文以ALK為靶點(diǎn)，

2、以非小細(xì)胞肺癌為治療目標(biāo)，設(shè)計(jì)了兩個(gè)新型特異性小分子抑制劑N-（4-（1-（5-氯-4-（（2-（異丙磺酰基）苯基）胺）嘧啶-2-基）哌啶-4-基）-3-異丙氧基-5-甲基苯基）異喹啉-8-胺（化合物1）和N-（1-（5-氯-4-（（2-（異丙磺?；┍交┌罚┼奏?2-基）哌啶-4-基）異喹啉-8-胺（化合物2）。首先以1-異丙基磺?；?2硝基苯為原料，經(jīng)還原、親核取代兩步反應(yīng)制得藥物中間體2,5-二氯-N-[2-（異丙磺?；┍交鵠

3、-嘧啶-4-胺（化合物5），總收率為68.5%。其次，以2-氯-4-氟甲苯為原料，通過(guò)硝化反應(yīng)，與異丙醇的親核取代反應(yīng)，與4-吡啶硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，氧化鉑的催化還原反應(yīng)，二碳酸二叔丁酯的氨基保護(hù)反應(yīng)，與8-溴異喹啉的親核取代反應(yīng)，三氟乙酸的脫保護(hù)七步反應(yīng)制得4-[4-（異喹啉-8-基氨基）-5-異丙氧基-2-甲基苯基]哌啶，并將其與藥物中間體化合物5，通過(guò)親核取代反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物1，總收率為17.3%，高效液相色譜測(cè)試純度