食管鱗癌驅(qū)動基因的識別與靶向藥物的預(yù)測.pdf

1、目的：
　　食管鱗癌是食管癌的主要病理類型之一，在亞洲國家相對高發(fā)，我國是世界上食管鱗癌最主要高發(fā)國。食管鱗癌發(fā)病往往難以察覺，來醫(yī)院就診的食管鱗癌患者大多數(shù)為中晚期，已失去最佳治療時機(jī)，而且其靶向治療藥物尚未見成功研究報道。毫無疑問，在基因?qū)用嫔钊腴_展食管鱗癌分子機(jī)制研究，將十分有助于食管鱗癌靶向治療藥物研發(fā)?；诖?，本文通過整合分析總共12批食管鱗癌二代測序與表達(dá)譜數(shù)據(jù)，使用多步過濾篩選方式，尋找食管鱗癌驅(qū)動基因，并進(jìn)一步對食

2、管鱗癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制進(jìn)行詮釋，同時預(yù)測其靶向治療藥物。
　　方法：
　　通過使用一種綜合性方法識別食管鱗癌驅(qū)動基因，重點考慮基因的突變位置，突變類型，突變數(shù)量與突變比例，設(shè)置判別標(biāo)準(zhǔn)；其次，利用GO與KEGG數(shù)據(jù)庫對驅(qū)動基因進(jìn)行功能富集與通路的注釋；再次，使用隨機(jī)生存森林與排列組合的方法挑選驅(qū)動基因，并選取收益最高的7個驅(qū)動基因構(gòu)建預(yù)測食管鱗癌患者預(yù)后分子標(biāo)簽組合；最后，利用表達(dá)譜與RNA-seq數(shù)據(jù)獲得驅(qū)動基因的表達(dá)量，放入

3、cennectivity map與LINCS等藥物重利用數(shù)據(jù)庫，預(yù)測食管鱗癌靶向治療藥物。
　　結(jié)果：
　?、殴沧R別出156個食管鱗癌驅(qū)動基因，包括CLSTN2，KDM6A，EP300， TP53，NOTCH1，NOTCH2，NOTCH3，MLL1，MLL2等。⑵利用GO與KEGG數(shù)據(jù)庫注釋，確定了食管鱗癌驅(qū)動基因發(fā)揮作用的生物學(xué)功能通路。⑶篩選出一組食管鱗癌驅(qū)動基因，包含APOB、PTCH1、NOTCH1、EP300、NB

4、EAL2、ZNF750和TRPM3，構(gòu)建一食管鱗癌患者預(yù)后預(yù)警分子標(biāo)簽組合，預(yù)測食管鱗癌患者生存期。⑷利用食管鱗癌的表達(dá)譜與RNA-seq數(shù)據(jù)，獲取上述食管鱗癌驅(qū)動基因的表達(dá)情況，同時結(jié)合其在基因組層面上的特征性改變，對這些食管鱗癌驅(qū)動基因的分子作用機(jī)制進(jìn)行深入解析。⑸預(yù)測得到了靶向食管鱗癌驅(qū)動基因的藥物，包括二甲基亞砜、兩性霉素B、氯丙嗪和醋氨心安等。
　　結(jié)論：
　　成功獲得了食管鱗癌驅(qū)動基因。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步解析了主