食管鱗癌的治療

1、食管鱗癌的綜合治療進(jìn)展與探索,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 放療科 惠周光,,中國(guó)中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率 (信息來源：中國(guó)2009年腫瘤登記年報(bào)),中國(guó)惡性腫瘤死亡率 (信息來源：中國(guó)2009年腫瘤登記年報(bào)),3,中國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)域地理分布,(信息來源：Hu SP. Chin Oncol,11(2):171~174,2001 ),南部沿海潮汕地區(qū)和內(nèi)陸太行山區(qū)是兩大食管癌高發(fā)區(qū) (信息來源：中國(guó)2009年腫瘤

2、登記年報(bào) 1973-1975),發(fā)病前10位惡性腫瘤的構(gòu)成 (中國(guó)2008年腫瘤登記年報(bào)),男性,女性,,,死亡前10位惡性腫瘤的構(gòu)成 (中國(guó)2008年腫瘤登記年報(bào)),男性,女性,,,,,中國(guó)食管癌年死亡21萬 食管癌年發(fā)病26萬食管癌5年生存率 所有患者5-7% 手術(shù)患者25-30%,美國(guó) 每年新發(fā)病例16，640例 死亡14，500例 所有食管癌5年生存率 1975-1977：5%

3、 1996-2004：17%,2010年中國(guó)腫瘤登記年報(bào),世界范圍內(nèi)發(fā)病率明顯上升（腺癌）致病因素變化→病理類型變化鱗癌與腺癌生存相似，但生物學(xué)行為完全不同男性患者發(fā)病明顯高于女性,中國(guó)食管鱗癌（ESCC)診治現(xiàn)狀,治療難—三大治療遇瓶頸 手術(shù)：改變方式，減少并發(fā)癥√，延長(zhǎng)生存有限 化療：聯(lián)合化療，近期療效提高√ ，生存延長(zhǎng)×

4、 放療：減少損傷，局部控制提高√ ，生存延長(zhǎng)×,早診難—“強(qiáng)制”胃鏡篩查× 早期食管癌—1-5萬 —治愈 局部進(jìn)展期—10-20萬 —5年生存15-30% 晚期食管癌—20萬… —5年生存0%

5、 篩查方法 分子標(biāo)志物篩查×,醫(yī)療體制與政策,綜合治療：最佳選擇,原因：@僅20-30%可手術(shù)，單一手術(shù)5年生存15- 30%@單一放療局控好，生活質(zhì)量提高，生存未延長(zhǎng)@單一化療，僅40-50%全身轉(zhuǎn)移控制提高，生存 未突破12m,目的：1.提高R0切除率2.改善生活質(zhì)量 3.盡可能延長(zhǎng)生存,食管癌藥物治療現(xiàn)狀,無關(guān)于晚期ESCC化療大樣本

6、量的Ⅲ期臨床研究無標(biāo)準(zhǔn)治療方案近期療效有提高，但OS延長(zhǎng)不明顯國(guó)外研究未區(qū)分腺、鱗癌細(xì)胞毒藥物化療無進(jìn)展靶向藥治療研究中,化療在ESCC的研究,一線治療 化療藥： DDP、紫杉醇、5FU類、 CPT-11 靶向藥：EGFR受體拮抗劑近期療效：30-45%中位生存：10m±,食管鱗癌一線化療研究,紫杉醇聯(lián)合DDP一線治療ESCC,現(xiàn)狀 研究均為Ⅱ期臨床

7、 樣本量小 重復(fù)性好 起效快 近期療效35-50% OS延長(zhǎng)報(bào)告少,CPT-11聯(lián)合DDP一線治療ESCC,現(xiàn)狀 研究均為Ⅱ期臨床 樣本量更小 近期療效40-45% OS延長(zhǎng)=DDP/5FU,限制CPT-11+DDP方案臨床應(yīng)用的因素 AE發(fā)生率高： 血液毒性為限制性毒性 腹瀉一旦出現(xiàn)較重，應(yīng)立即處理和密切關(guān)注,建議測(cè)UGT1A1，7/7型減量應(yīng)

8、用 適用于體質(zhì)好、紫杉類過敏者 有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師應(yīng)用,CPT-11聯(lián)合DDP一線治療ESCC,靶向藥物在ESCC的研究,EGFR,EGFR在食管鱗癌組織中的表達(dá)較腺癌高（30-90%）國(guó)內(nèi)鱗癌報(bào)68.2% EGFR過表達(dá)預(yù)后差，高復(fù)發(fā)率、生存短 食管癌EGFR突變率很低，國(guó)內(nèi)報(bào)告EGFR突變率14%，比以往報(bào)的高。K-ras突變?nèi)匀缓艿停?lt;2%）EGFR免疫組化過表達(dá)或突變是否與化療和靶向治療相關(guān)，目前無結(jié)論,抗

9、EGFR治療,1.單克隆抗體—西妥昔單抗、尼妥珠單抗 (泰欣生®) 2.小分子酪氨酸激酶抑制劑-吉非替尼和埃羅替尼,食管癌的靶向研究,食管癌的靶向研究,食管癌的靶向研究,西妥昔單抗,研究未區(qū)分病理類型和部位研究病例以腺癌為主化療方案不統(tǒng)一，F(xiàn)OLFIRI 、FOLFOX 、5-FU/L/DDP （無TP方案）一線治療：RR40–69% ，中位生存9.5–17m二線治療：五項(xiàng)研究均沒有得出可以延長(zhǎng)生存

10、 和提高近期療效的結(jié)論 K-RAS突變無治療指導(dǎo)意義,C225晚期食管癌的II臨床試驗(yàn)（除注明外，均為一線）,,,,以上研究都沒有要求EGFR表達(dá)狀態(tài)在一胃癌研究中，EGFR強(qiáng)弱與C225治療的預(yù)后無關(guān),,分層因素：ECOG0-1腺癌VS鱗癌,Peter C Enzinger et al. 2010 ASCO Annual Meeting Abstracts  4006,對(duì)于Ⅲ期患者最好的治療方案 (

11、本試驗(yàn)研究目的)VS 目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,Sep 2006 ~ May 2009,R,首要研究終點(diǎn)：ORR,選取合適方案,III期研究,,,Peter C Enzinger et al. 2010 ASCO Annual Meeting Abstracts  4006,Peter C Enzinger et al. 2010 ASCO Annual Meeting Abstracts  400

12、6,Peter C Enzinger et al. 2010 ASCO Annual Meeting Abstracts  4006,P=NS無5度血液學(xué)毒性,Peter C Enzinger et al. 2010 ASCO Annual Meeting Abstracts  4006,,,,,-10%,-2m,,5-FU/DDP為基礎(chǔ)的方案更適合聯(lián)合C-225,C225+CRT治療食管癌

13、,Ruhstaller T, et al. J Clin Oncol 2011, 29: 626,AC15 SCC13,CR: 68%(19/25),泰欣生®聯(lián)合放化療治療不可切除食管癌 II期臨床試驗(yàn)—中期分析 IIC RD-EC 75,不能切除的近端及中段食管癌患者n=68,主要終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)：生存期、安全性、QoL、免疫原性,,,泰欣生®聯(lián)合放化療治療不可切除食管癌： II期臨床試驗(yàn)—中期分析

14、IIC RD-EC 75,,大于18歲；病理學(xué)確認(rèn)為鱗癌 ；未接受過抗癌治療；ECOG0-2；可測(cè)量病灶（CT、回聲、X線）,Cancer Biology & Therapy 13:8, 1-6; June 2012,入選標(biāo)準(zhǔn),男性和女性，年齡≥18 歲 患有局部晚期III 或者IV 期食管癌，并且組織學(xué)證實(shí)鱗癌或腺癌，不能切除和/或不可手術(shù)的患者之間未有進(jìn)行過抗腫瘤治療ECOG評(píng)分0-2有可測(cè)量病灶（CT，超

15、聲或者X光檢查）,Cancer Biology & Therapy 13:8, 1-6; June 2012,* June 30th/2009,入組人數(shù),Cancer Biology & Therapy 13:8, 1-6; June 2012,基線特征 (n=63),Cancer Biology & Therapy 13:8, 1-6; June 2012,不良事件,療效分析,OS分析,結(jié)論,泰欣生聯(lián)合放化療治

16、療晚期食管癌是安全的盡管聯(lián)合放化療，沒有發(fā)現(xiàn)皮疹和皮膚紊亂泰欣生組相比對(duì)照組有好的應(yīng)答率接下來的試驗(yàn)將設(shè)計(jì)維持階段，200mg每14天用1次，直到身體狀況惡化， PS > 3,,XVI Forum de Ciencia y Técnica.,全球唯一上市食管癌分子靶向治療藥物,尼妥珠治療食管癌寫入古巴尼妥珠說明書,尼妥珠單抗在中國(guó)同步放化療治療食管癌的研究,泰欣生聯(lián)合放化療治療食管癌 的遞增劑量試驗(yàn)

17、(I期) (09.7-10.6),Zhao KL (Jiang GL), et al. Invest new drugs, 2011,放療：1.8Gy/FX, 61.2Gy/34FX（適形技術(shù)）泰欣生：100/200/400mg, qw，6周化療：DDP25mg/m2*3, 5FU600mg/m2*3，CIV；q4w，4療程,,,,,,泰欣生相關(guān)毒性,,,CR2/9(22%)，PR5/9（56%）

18、，SD2/2(22%)1年生存率67%，1年局部控制率100%。,,,泰欣生治療食管癌研究 納入國(guó)家十二五重大課題,,,,,安慰劑＋CT(PF)＋RT （n=72）,,,1:1隨機(jī),,局部晚期初治食管鱗癌（n=144）,,Nimo ＋CT(PF)＋RT （n=72）,泰欣生聯(lián)合放化療治療食管鱗癌前瞻、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、全國(guó)多中心PI: 蔣國(guó)梁,,入組情況（10.8-11.1

19、2）,,,,,,,北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 消化內(nèi)科病例數(shù)：15例性別：男 13 例，女 2 例中位年齡：59歲化療方案： N 200mg qw PTX 175mg/m2 d1 CDDP 70mg/m2 分d1,2 (7例患者) 60mg/m2 分d1,2 (8例患者）,TP聯(lián)合泰欣生一線治療（注冊(cè)研究代碼：N+TP-EC3

20、）,化療周期：中位4（1-5）周期 客觀療效：PR 13例（13/15） SD 1例（縮?。?NE 1例（目前剛完成1周期） 隨訪截至目前無進(jìn)展患者（1—7.1個(gè)月）后續(xù)治療：放療4例 手術(shù)1例，待手術(shù)1例 因經(jīng)濟(jì)原因放棄治療2例 繼續(xù)治療中7例,治療結(jié)果,不良反應(yīng),注：14例可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，出現(xiàn)在3周期以

21、后者10例5例粒細(xì)胞減少患者發(fā)生于70mg 順鉑患者，,,應(yīng)用于一線TP治療失敗者 主要終點(diǎn)：OS 次要終點(diǎn)：AE背景： 一線均應(yīng)用過DDP和紫杉醇 CPT-11和5FU均為食管鱗癌有效藥物 FOLFIRI方案在CRC安全有效,未來要開展的泰欣生二線治療食管鱗癌研究,鑒于泰欣生在一線聯(lián)合TP治療的優(yōu)秀表現(xiàn)，目前FOLFIRI+N的研究已經(jīng)啟動(dòng),臨床個(gè)體化治療考慮的因素 分期、病理、部位、身體狀

22、況、經(jīng)濟(jì)分子水平個(gè)體化治療考慮的因素—生物學(xué)行為 基因表達(dá)的差異指導(dǎo)藥物的選擇 不同靶點(diǎn)的治療藥物針對(duì)不同的人群 發(fā)病早期的腫瘤生物學(xué)行為與晚期不同 同一個(gè)體在疾病的不同時(shí)期基因表達(dá)不同 每種靶點(diǎn)的藥物只針對(duì)一部分人群（20%±） ……,靶向治療帶來的啟示,—真正意義的腫瘤個(gè)體化治療,未來食管癌治療中關(guān)注的問題,綜合考慮多重因素合理安排治療 充分考慮生活質(zhì)量的維持