經(jīng)導(dǎo)管腎動脈消融去神經(jīng)術(shù)對快速起搏致心力衰竭犬心功能及心室重構(gòu)的影響及機(jī)制研究.pdf

1、背景：
　　心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，是臨床常見的慢性心血管疾病之一。交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過度激活在心衰的發(fā)生、進(jìn)展、惡化過程中扮演重要角色。因此，阻斷交感神經(jīng)與 RAAS系統(tǒng)的持續(xù)過度激活，成為心力衰竭治療的重要靶點(diǎn)。腎動脈周圍神經(jīng)是全身交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活及神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂的重要調(diào)控環(huán)節(jié)。理論上，通過干預(yù)措施阻斷腎動脈周圍神經(jīng)，可以改善機(jī)體交感活性和神經(jīng)內(nèi)分泌的紊亂，從而減緩

2、心力衰竭的進(jìn)程，改善患者的生活質(zhì)量乃至遠(yuǎn)期預(yù)后。
　　經(jīng)導(dǎo)管腎動脈消融去神經(jīng)術(shù)(RDN)，經(jīng)股動脈途徑將改良的射頻消融導(dǎo)管伸至腎動脈內(nèi)，用射頻消融電極的能量穿透血管壁，破壞附著于血管外膜的腎臟神經(jīng)而達(dá)到阻斷腎臟神經(jīng)的目的。2012年底首次報道了RND應(yīng)用于慢性收縮性心力衰竭患者的臨床試驗(yàn)：REACH-Pilot試驗(yàn)，其研究發(fā)現(xiàn)患者在RDN術(shù)后6個月心衰癥狀和活動能力得到改善，且對血壓和腎功能無明顯影響。此后，包括本課題組的研究在內(nèi)

3、的一些隨機(jī)對照試驗(yàn)也揭示RDN有改善慢性收縮性心力衰竭患者心功能、左室射血分?jǐn)?shù)以及神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活的作用，且具有良好的安全性。但臨床上難以觀測到心臟組織的相關(guān)分子指標(biāo)改變，RDN改善心衰患者心功能的機(jī)制亦尚不明確，因此，有待于動物實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步研究，以便更清楚地揭示RDN改善心功能和心室重構(gòu)的機(jī)制。
　　目的：
　　本研究擬通過快速起搏建立心力衰竭犬為動物模型，探討經(jīng)導(dǎo)管腎動脈消融去神經(jīng)術(shù)對心功能、血壓、心肌纖維化、心臟局部

4、RAS、心臟交感神經(jīng)重構(gòu)的影響，闡明經(jīng)導(dǎo)管腎動脈消融去神經(jīng)治療心力衰竭的機(jī)制，為RDN在心力衰竭的治療提供理論依據(jù)。
　　方法：
　　本研究納入成年健康中國昆明犬24只，雌雄不限，體重25kg左右，年齡大于3歲，隨機(jī)分為假手術(shù)組(Sham組，n=6)：僅行腎動脈造影檢查，未接受右心室起搏及腎動脈消融去神經(jīng)治療等任何干預(yù)措施；單純經(jīng)導(dǎo)管腎動脈消融去神經(jīng)治療組(RDN組，n=6)：僅行經(jīng)導(dǎo)管雙側(cè)腎動脈消融去神經(jīng)治療干預(yù)；經(jīng)導(dǎo)管腎

5、動脈消融去神經(jīng)治療+右心室起搏組(RDN+HF組，n=6)：行經(jīng)導(dǎo)管雙側(cè)腎動脈消融去神經(jīng)治療干預(yù)之后，立即經(jīng)右側(cè)頸靜脈于右心室植入單腔心臟起搏器，并以250次/分的固定頻率起搏4周；單純右心室起搏組(HF組，n=6)：行腎動脈造影檢查后，通過右側(cè)頸靜脈植入單腔右心室起搏器，以250次/分頻率固定起搏4周。所有實(shí)驗(yàn)犬分別于干預(yù)前基線狀態(tài)和隨訪4周后行經(jīng)胸心臟彩超、體表心電圖、股動脈有創(chuàng)血壓監(jiān)測、雙側(cè)腎動脈造影等檢查，并同時留取股靜脈血用于

6、血漿BNP及去甲腎上腺素水平測定。完成上述操作后，予以過量麻醉方式安樂死實(shí)驗(yàn)犬，獲取各實(shí)驗(yàn)犬雙側(cè)腎動脈、腎臟、心臟組織標(biāo)本，進(jìn)一步行分子學(xué)與組織病理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究。
　　結(jié)果：
　　1.經(jīng)導(dǎo)管腎動脈消融去神經(jīng)術(shù)能降低腎動脈周圍神經(jīng)TH和CGRP的表達(dá)，以及腎臟組織的NE水平，能有效阻斷腎動脈周圍神經(jīng)；
　　2.右心室快速起搏能降低心室射血分?jǐn)?shù)，升高血漿 BNP水平等，能成功建立心衰犬模型；
　　3.RDN+HF組的L

7、VEDV、LVESV、血漿BNP水平較HF組降低，但仍高于Sham組；RDN+HF組的LVEF較HF組升高，但低于Sham組；單純RDN組較Sham組而言，LVEDV、LVESV、LVEF、血漿BNP水平均無統(tǒng)計學(xué)差異；
　　4.與Sham組相比，HF組與RDN+HF組心肌纖維化程度以及心肌TGF-β的表達(dá)增加，RDN組變化無統(tǒng)計學(xué)意義；但RDN+HF組纖維化程度以及心肌TGF-β的表達(dá)低于HF組；
　　5.HF組與RDN+

8、HF組心臟ADRB1 mRNA、NE、TH的表達(dá)較Sham組降低，RDN組較Sham組無統(tǒng)計學(xué)意義；RDN+HF組心臟ADRB1 mRNA、NE、TH的表達(dá)高于HF組；
　　6.與Sham組相比，血漿NE水平，心臟ACE、AT1及ACE mRNA、AT1 mRNA水平，在HF組與RDN+HF組升高，在RDN組降低，且HF組升高程度大于RDN+HF組；
　　7.心臟ACE2及ACE2 mRNA的水平，與Sham組相比，在HF組

9、輕度升高，在RDN組中度升高，在RDN+HF組表達(dá)最高；
　　8.與Sham組相比，RDN組、HF組、RDN+HF組動脈血收縮壓、舒張壓均降低；RDN+HF組較HF組，收縮壓升高，舒張壓變化無統(tǒng)計學(xué)意義；
　　結(jié)論：
　　1.經(jīng)導(dǎo)管腎動脈消融去神經(jīng)能有效阻斷腎臟神經(jīng)，且具有良好的安全性；
　　2.右心室快速起搏能有效建立心衰模型；
　　3.RDN能降低無心衰犬的收縮壓與舒張壓，但并不會使心衰時候的血壓進(jìn)一步